心力衰竭与心肌细胞凋亡的研究进展王红英,曹雪滨＊(中国人民解放军第二五二医院心内科,河北保定071000)中图分类号:R541.6文献标识码:A文章编号:1006-2084(2008)18-2727-04基金项目:全军十一五课题(06MA074)＊通讯作者摘要:心肌细胞凋亡是在一系列基因调控下进行的程序化细胞死亡,与许多心血管疾病的发生、发展密切相关。近年来研究发现,衰竭心脏中存在心肌细胞凋亡,细胞凋亡可能是心力衰竭发病机制的一个重要环节。本文就细胞凋亡的通路及调控,细胞凋亡在心力衰竭中的作用及心力衰竭的治疗予以综述。关键词:心力衰竭;心肌细胞凋亡TheResearchProgressofHeartFailureandMyocardialApoptosisWANGHong-ying,CAOXue-bin.(DepartmentofCardiology,the252ndHospitalofPeoplesLiberationArmy,Baoding071000,China)′Abstract:Themyocardialapoptosisreferstoaprogrammedcelldeathcontrolledbyaseriesofgenes,Whichhasbeendemonstratedtobercloselyelatedtotheoccurrenceanddevelopmentofmanycardiovasculardiseases.Recentstudiesfoundthatmyocardialapoptosisexistsinheartfailureandapoptosismaybeanim-portantlinkinthepathogenesisofheartfailure.Thispaperreviewedthepathwayandregulationofapoptosis,theroleofapoptosisinheartfailureandthetreatmentforheartfailure.Keywords:Heartfailure;Myocardialapoptosis心力衰竭是各种病因导致的以心脏收缩和(或)舒张功能受损为特点的器质性心脏病的终末阶段,是心脏病患者死亡的重要原因。近年来的研究表明,心力衰竭发生时左室功能不恶化是心肌细胞反复丢失和(或)剩余的心肌细胞收缩功能逐渐退化的结果,而凋亡可能是心细胞不断丢失的根源所在。心肌细胞凋亡使心肌细胞大量丧失,当心肌细胞数量减少到一定程度,必然会导致心力衰竭进行性恶化[1]。1细胞凋亡的概念和特征细胞凋亡即程序性细胞死亡,是一种细胞自身基因控制的主动性死亡过程,其形态特征为染色质固缩边集、DNA片段化、胞质浓缩、胞膜皱缩并发泡形成凋亡小体,生化上表现为DNA梯形条带[2]。2细胞凋亡通路2.1死亡受体通路死亡受体属于肿瘤坏死因子基因家族,其共同特征是有相似的、富含半胱氨酸的细胞外结构域。已知死亡受体5种,即Fas(CD95/Apol)、肿瘤坏死因子受体1(TNFR-1)、死亡受体3(DR3)、死亡受体4(DR4)和死亡受体5(DR5),前3种受体相应的配体分别为FasL(CD95L)、肿瘤坏死因子、Apo-3L,后2种均为Apo-2L。死亡受体和相应配体结合,caspases-8寡聚化,从而启动链式信号转导级联途径,最终导致细胞凋亡[3]。2.2线粒体通路在各种促细胞凋亡信号作用下,线粒体通透性转变为不可逆的过度开放,导致线粒体跨膜电位崩解,呼吸链解耦联,基质渗透压升高,内膜肿胀,细胞色素C释放到胞质,在ATP/ddATP存在下,与凋亡蛋白活化因子(Apaf-1)形成多聚体复合物,通过Apaf-1氨基端caspase募集结构域募集细胞中的caspase-9前体,一个活化的Apaf-1可募集多个caspase-9,并使其自我剪切和活化,启动caspase的级联反应,激活下游caspase-3和caspase-7,完成对相应底物的切割,引起细胞凋亡。现已明确线粒体参与细胞凋亡过程,起着主开关作用[4]。2.2.1线粒体膜电位(ΔΧm)耗散与细胞凋亡线粒体是双层膜围成的囊状结构,外膜与内膜间的空腔称为外室,由内膜围成的腔称为内室或线粒体基质。线粒体外膜的通透性较大,可允许相对分子质量在15×103以下的物质自由通过,因此外室的成分与胞质基本相似,线粒体内膜的通透性较小,相对分子质量>1.5×103的物质不能自由通过,但可通过内膜上的一些载体蛋白与通道运输某些物质。内膜上有质子泵,它将线粒体基质中的质子泵入外室,使粒体内外室电压不平衡而形成跨膜电位(mitochondrialtransmembranepotential,ΔΧm)。ΔΧm所形成的电化学梯度为实现线粒体的生物能量合成功能所必需。多种毒素、细胞氧化应激或缺血、缺氧等病理因素所致细胞凋亡均首先发生ΔΧm下降,一旦线粒体ΔΧm耗损,会严重影响线粒体功能、基因转录和蛋白质合成。ΔΧm下降还会导致氧化磷酸化脱耦联、氧自由基生成增多和ATP衰竭,从而诱发心肌细胞凋亡细胞进入不可逆的凋亡过程。抑制ΔΧm的下降可以有效阻抑细胞凋亡的进...