自噬是缺血再灌注损伤中细胞存活的关键因素黄贵华纪云丙蒋历胡跃强(广丙中医学院第一附属医院广丙南宁530023)【摘要】缺血再灌注是因组织器官血供中断或部分中断后再通所导致的一个动态病理牛.理演变过程。依据病变过程的病理牛.理特征主要可分为急性期，亚急性期、慢性期。细胞坏死、凋亡和自噬贯穿于各个不同病变阶段，且因病情轻重、病势缓急不同而出现不同病变结局，其中坏死是细胞最直接的终了结局，凋亡是细胞死亡的中间过程，而细胞自噬则关乎着细胞的最终结局是死亡，还是幸存？因此,对缺血再灌注过程中细胞自噬的病理生理机制的深入研究，对防治缺血再灌注相关性疾病有着重要的理论价值和实际意义。【关键词】缺血再灌注心脑血管疾病坏死凋亡自噬【中图分类号】R361+.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)02-0110-02缺血/再灌注(ischemiareperfusion，I/R)是心跳骤停、休究、急性血管梗阻再通等复苏后常见的病理过程。依据其病理生理过程可分为3个时期：从血管事件发生开始，数小时内称作急性期；数小时至数天称作亚急性期；数天至数月称作慢性期［1］。缺血/再灌注后会引发一系列的损伤级联反应，目前认为，其病理生理机制主要包括：①血管内皮功能损害、NO代谢障碍、血管舒张活性减弱；②血小板聚集与微血栓形成：③线粒体膜电位崩解、线粒体渗透性转换(mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP)开放导致线粒体功能损伤，ATP牛.成急剧减少；ATP牛.成减少激活脂质过氧化导致活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)过量生成；④细胞内钙超载，细胞内钠离子急剧增加，缺血期细胞pH下降/再灌注早期pH迅速得到纠正导致的离子堆积；⑤补体激活，Toll样受体表达；中性粒细胞积聚；T细胞/巨噬细胞介导的免疫应答损伤与修复［2］,以及随之产生的蛋白酶激活、基因表达的改变等，激活细胞炎症、自噬、凋亡，导致细胞坏死，加重组织器官损伤、危及患者生命。一、ATP减少与炎症反应是缺血再灌注缺血期的关键病理环节在急性期，由于血流量减低、血液流变学和代谢改变，出现微血管收缩不协调，组织细胞迅速缺血缺氧。再灌注后，过氧化氢、羟自由基，特别是超氧阴离子等ROS释放引起的脂质过氧化损害对此期病理过程起关键作用［3］。在脑缺血期间，脑细胞中的线粒体被人量破坏，不能冇效利用冇氧代谢产生ATP,血液再灌注所带入的氧，除了供细胞氧化供能外，也生成更多的ROS。此外，再灌注带入的Ca2+、Fe3+等也重新触发了自由基连锁反应，机体内源性清除ROS的酶被大量耗竭，ROS产生/清除严重失控，使得再灌注区域神经-血管单位氧化应激增强，最终导致细胞死亡［4】。在亚急性期，炎症基因激活，产生白介素-lβ(IL-lβ)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素调节因子(IRF)、核转录因子-κB(NF-κB)等炎症介质［5］，并且这坚炎症介质诱导黏附分子表达，如细胞间黏附分子-l(ICAM-l),促进中性粒细胞贴壁和跨膜迁移［6］，使苏更易穿过血管壁到达梗死组织，从而破坏了血管内皮的完整性，促进了白细胞浸润。此外，浸润的白细胞还释放细胞因子和趋化因子。在脑缺血再灌注中，这些炎症介质具有促进白细胞浸润、破坏血脑屏障以及减缓脑缺血与兴奋性毒素损伤的双重作用［1,7］。小胶质细胞主要通过触发浸润中性粒细胞的凋亡、吞噬并溶解中性粒细胞、减少兴奋性毒素释放，而保护受损脑组织［8】。此外，小胶质细胞还可产生神经生长素、成纤维细胞生长因子等神经营养因子及长因子，参与神经元的存活和受损脑组织的修复［9-10］。二、凋亡、坏死是缺血再灌注组织细胞失代偿的病理结局在缺血再灌注的慢性期，内皮细胞的凋亡相关基因及血管生成因子基因受到诱导。细胞程序化死亡由IL-lβ、TNF-α,超氧化物等与细胞表面受体结合触发。作为对这些刺激物的应答，凋亡级联反位激活，反应包括蛋白水解酶caspase和其他蛋白Bcl2-bax、Trp53以及抗凋亡酶Bcl2,凋亡抑制蛋白lap等激活［11-12］。再灌注期间产生的ROS是引起细胞凋亡、坏死的主要因素，①细胞脂质、蛋白质和核酸的过氧化，细胞结构与功能发生不可逆改变，导致神经元凋亡、坏死；②ROS...