以端粒酶为靶点治疗乳腺癌探究进展摘要：端粒酶是一种可以维持端粒长度的RNA酶，抑制端粒酶可能会使端粒缩短并使肿瘤无限增殖停止。本文对以端粒酶为靶点治疗乳腺癌的研究进展作一综述。关键词：端粒酶；乳腺癌；端粒酶RNA；端粒酶催化亚单位中图分类号：R737,9文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)10-0040-03ProgressonTelomeraseasTargetforTreatmentofBreastCancerZHANGYong-chao,LIBao~cai,MENGQing-xiong(FacultyoflifeSciencesandTechnology,KunmingUniversityofScieneeandTechnology,Kunming650024,China)Abstract：TelomeraseisakindofRNasethatcammaintainthelengthoftelomere・Theinhibitionoftelomerasemayleadtotelomereshorteningandcessationofunrestrainedtumorproliferation・Theprogressontelomeraseastargetforthetreatmentofbreastcancerissummarizedinthisarticle・Keywords：telomerase；breastcancer；telomeraseRNA；telomerasecatalyticsubunit自20世纪70年代末开始，乳腺癌发病率在全球范围内一直位居女性肿瘤的首位，并且每年以2%的速度递增。近10年其肿瘤标志物的研究取得的了进展，端粒酶活性与乳腺癌的关系是目前研究的热点。现就端粒酶及其在乳腺癌中诊疗的研究进展综述如下。1端粒及端粒酶[1]端粒(telomere)是真核细胞染色体末端的特殊DNA蛋白质结构，端粒DNA内含大量的5'TTAGGG3'重复序列，在体外形成发夹样折叠的二级结构，为染色体末端提供了一个保护性"帽子”,对防止染色体末端融合(endtoendfusion)、丢失(loss)、重排(rearrangement)和DNA降解(degradation),维持染色体结构起了十分重要的作用。当亲代DNA合成结束后，RNA引物就被降解，DNA聚合酶有填补缺口的作用，但是，与模板DNA3'端结合的引物降解后不能被填补，因此，在DNA复制过程中，染色体末端有一段遗传信息得不到复制，所以，在普通体细胞中，端粒末端会随周期性复制而逐渐缩短，限制了细胞的增殖能力，当至某一特定界限时，细胞将停止分裂而凋亡。因而端粒可被认为是与细胞衰老有关的内部生物钟。端粒DNA丢失可被假设是细胞，甚至可能是有机体衰老的基础。端粒酶(telomerase)是由RNA和相关蛋白质组成的核糖核蛋白体复合物，属于专一依赖RNA的逆转录酶，含有引物特异识别位点，可识别单链富含G的寡核昔酸引物，并以自身RNA为模板合成端粒DNA,维持端粒的长度和稳定，保持染色体的完整。研究表明，人端粒酶由RNA成分(humantelomeraseRNA,hTR),催化亚单位逆转录蛋白(humantelomerasereversetranscriptase,hTERT)和端粒酶相关蛋白(TP1/TLP1)组成。2端粒酶在乳腺癌中的表达对人类肿瘤及肿瘤细胞系研究表明，约90%的肿瘤细胞有端粒酶活性，而正常体细胞大多未检出端粒酶活性，仅胚胎细胞、男性生殖细胞、造血干细胞和活化淋巴细胞等有表达。肿瘤组织中端粒酶活性的检出率如此之高，使其成为可能是目前最为广谱的肿瘤标记物。刘法文等⑵用TRAP-assay法检测了人乳腺癌及其癌旁正常组织中端粒酶的活性，26例乳腺癌组织端粒酶活性均阳性表达(其中4例呈弱阳性)，24例癌旁组织中5例呈弱阳性，19例呈阴性，而正常组织及lysisbuffer对照均呈阴性反应。表明端粒酶激活与乳腺癌细胞密切相关，测定端粒酶活性的表达在乳腺癌早期诊断及治疗中可能有重要意义。3针对乳腺癌端粒酶的治疗进展3.1针对端粒酶RNA(hTR)的治疗hTR端粒酶是以其自身RNA为模板来合成端粒DNA序列的，因此，可通过消除其模板作用来抑制端粒酶活性。3.1.1hTR的反义基因治疗目前有多种反义方法用于抑制hTR亚单位，如反义寡核昔酸、肽核酸和核酶等。肽核酸是人工合成的反义寡核昔酸，包含非离子性的骨架，在体内稳定性较高，不易被核酸酶和蛋白酶降解。赵丽等［3］为探讨针对人类hTR基因的反义寡核昔酸(AS-ODN)对乳腺癌细胞系MCF-7的影响，将AS-ODN作用于细胞。结果表明AS-ODN能抑制MCF-7细胞生长，降低端粒酶活性并诱导细胞凋亡。3.1.2脱氧核酶对hTR的切割作用作为RNA特异切割酶的“10〜23”型脱氧核酶是目前最引人注目的，有比较深入的研究和初步的应用。赵家明等［4］针对hTR基因的核昔酸序列，合成“10〜23”型脱氧核酶及其类似物...