·220·垦堕趟丝堑苤查垫!i至!旦箜!!鲞箜!塑!坐!里尘垡!!垒竖!!!!!!!!!i!∑!!：i!!塑!：!·综述·Klotho基因与恶性肿瘤生物学行为关系的研究进展汤小伟黄曙范志宁摘要：恶性肿瘤发生、发展的分子机制一直是医学研究的热点。根据基因在恶性肿瘤发生、发展中的不同作用，可大致分为抑癌基因和癌基因两类。Klotho(KL)基因与衰老密切相关，许多研究发现它能发挥抑癌基因的功能，抑制恶性肿瘤的形成和转移。此文就目前关于KL基因在恶性肿瘤中作用的研究现状作一综述。关键词：Klotho基因；恶性肿瘤；发生机制DOI：10．3969／i．issn．1673—534X．2013．04．002恶性肿瘤在全球范围内是引起死亡的第2大原KL基因敲除的老鼠出现过快衰老的症状，如骨质因，仅次于心血管疾病口]，其发生发展是多阶段、多疏松、肺气肿、皮肤萎缩、动脉硬化等，且生存期明步骤、多种基因参与的复杂过程。随着多种与恶性显缩短。而高表达KL基因的小鼠则表现为生存期肿瘤相关的基因不断被发现和研究，人们对恶性肿延长[7]。近年来的研究发现，KL基因在多种恶性瘤的形成机制有了越来越深入的了解。Klotho肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。(KL)基因是近年来被证明与恶性肿瘤的形成密切2KL与恶性肿瘤的关系相关的一种基因。本文就近年来有关KL基因与肿2．1KL基因与乳腺癌瘤关系的研究作一综述。Wolf等呻3采用组织芯片的方法，比较11例正1KL基因的结构和功能常乳腺组织、58例早期浸润型导管癌、47例原位导KL基因是Kuro—O等[21在1997年研究自发性管癌及其相应癌旁组织中KL蛋白的表达情况，结高血压时发现的一个与人类衰老密切相关的基因，果发现在所有正常乳腺组织中KL高表达，癌旁组它位于人类染色体13q12，长度约为50kb。KL基织中的表达率为90％，而在早期浸润型导管癌中的因的cDNA含有两个不同的片段，分别编码两种蛋表达率为22％，原位导管癌为17％。他们用白：(1)膜型KL蛋白，位于细胞膜上，其胞外区的蛋RT—PCR的方法比较正常乳腺细胞与不同分化程度白序列与B一葡萄糖苷酶相似；(2)分泌型KL蛋白，的乳腺癌细胞中的KLmRNA水平，发现正常乳腺存在于血液循环中，被视为一种肽类激素。KL基细胞与分化程度高的乳腺癌细胞中KL高表达，而因仅被发现在少数器官中表达，如肾脏、胎盘、卵分化程度低的乳腺细胞中KL低表达。进一步的实巢前列腺及小肠[3]。膜型KL蛋白可与成纤维细验发现KL抑制乳腺癌细胞的生长主要通过以下方胞生长因子一23(FGF23)联合作用，抑制1，25一二羟式：抑制insulin／IGF—I信号通路的激活，上调肿瘤基维生素D，[1，25一(OH)。D。]酶的活性，减少维生抑制因子C／EBPp蛋白的表达及激活FGF信号通素D，的生成，调节血中钙离子的浓度n1；分泌型KL路。乳腺癌细胞株MCF一7成功转染KL基因后，发蛋白能与多种信号通路相互作用，如抑制胰岛素／现KL蛋白能与IGF一工受体结合，抑制IGF一工受体胰岛素样生长因子I(insulin／IGF—I)、wnt、转化上酪氨酸的磷酸化，从而抑制信号向下传递，生长因子一B1(TGF一|31)[5’6]，参与调节机体的代谢及IGF—I信号通路下游的靶分子IRS一1、AKTl、细胞活性。GSK3b等的磷酸化水平降低。因此KL基因除了KL基因能抑制机体衰老的结论已得到证实，能抑制IGF一工受体磷酸化，抑制IGF一工信号通路外，还能使某些抑癌因子(如C／EBPp蛋白)的表达上调，抑制乳腺癌细胞生长；由于insulin信号通路基金项目：国家自然科学基金(81001076)作者单位：210011南京医科大学第二附属医院消化医学中-12,与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关[9]，所以KL通信作者：范志宁，Email：solitude5834@hotmail．corn除了能抑制乳腺癌细胞生长外，还可以在其他恶性万方数据国际消化病杂志2013年8月第33卷第4期IntJDigDis，August25，2013，V01．33，No．4·221·肿瘤中发挥抑制作用。(IGF一工A、IGF一工B、IGF一Ⅱ-P4)呈正相关，膜型2．2KL基因与宫颈癌KL蛋白表达与IGF(IGF一工A、IGF—IB、IGFBP一3)Lee等¨叫发现宫颈癌细胞中存在KL基因的失的表达呈正相关。生存分析发现，与KL基因表达活，其主要机制为KL基因启动子CpG岛的超甲基阴性的卵巢癌患者相比，KL阳性患者的肿瘤发生化及H3组蛋白的去乙酰化。在宫颈...