4欧立停的十年从研发到临床科学及未来发展方向

《头痛》©2009AuthorsJournalcompilation©2009。美国头痛学会°ISSN0017-8748Doi号:10.1111。」526-4610.2(X)&()1335.x威利期刊出版公司(WileyPeriodicals,Inc.)tH版原创文章利扎曲坦(Rizatriptan)的十年:从研发到临床科学及未来发展方向RichardJ.Hargreaves,PhD;ChrisR.Lines,PhD;AlanM.Rapoport,MD;TonyW.Ho,MD;FredD.Sheftell,MD2008年是标志着利扎曲坦自问世用于偏头痛急性治疗的标志性十周年纪念。在本文中,我们讨论了推动利扎曲坦临床前和临床发展的诸多概念,讨论了在过去十年间推动利扎曲坦应用的临床证据,讨论了利扎曲坦对于该领域的综合贡献,以及对利扎曲坦研究的未来发展方向。关键词:利扎曲坦、发展、临床科学。(《头痛》2009;49:S3-S20)出版物接受日期:2008年11月3日。S32008年是标志着利扎曲坦白问世用于偏头痛急性治疗的标志性丁周年纪念。利扎曲坦是继舒马曲坦(此类新型化合物的首例制剂;1991年注射剂型上市,1994年口服剂型上市,随后出现鼻喷雾剂)Z后的第二代5-HT1B/1D受体激动剂('‘曲普坦类药物”)。在本文中,我们讨论了推动利扎曲坦临床前和临床发展的诸多概念,讨论了从针对扎曲坦作用机理的阐述为目的的研究获得的关于偏头痛病理生理学的见解,讨论了在过去十年间推动利扎曲坦应用的临床证据,讨论了利扎曲坦对于该领域的综合贡献,以及对利扎曲坦研究的未来发展方向。本文并非对当前可用的冋美国,宾夕法尼亚州,西点,默克公司(Merck&Co.,Inc.,)(R.Hargreaves,C.Lines,andT.Ho);美国,加利福尼亚州,洛杉矶,加州大学洛杉机分校,戴卫•格芬医学学院(A.Rapoport);美国,康乃狄克州,斯坦福,新英格兰头痛中心(F.Sheftell).通讯地址:美国,宾夕法尼亚州,西点,默克研究实验室(MerckResearchLaboratories),R.Hargreaves;邮编:19486。顾进行的完整性冋顾。"相反的,我们将选择一些聚焦于已经获得的巫要进展或者今后发展所关心的巫要问题进行广泛的冋顾。临床前发展在过去的3()年里,illMoskowitz首先提出三叉神经血管系统的神经解剖学和神经药理学概念后,这一概念就被用于描述涉及到头痛的各个系统。2了解在三叉神经血管系统框架范畴中现存积极抗偏头病纱物的药理学知识已经成为治疗进展的核心。首例基准曲普坦类药物-舒马曲坦是山Humphrey及其同爭在偏头痛发作期间药物通过对非典型性脑血管5-HT1B受体的作用,实现可逆的选择性脑膜血管利益冲突:本文中回顾的大竄硏究均由默克研究实验宅(MerckResearchLaboratories)提供资金支持完成。Har-greaves>Lines和Hol専士也均屈丁•默克及其卜屈单•位的屈员cR叩opod和Sheftell|^±主持进行的研究御到了默克公司的资金支持,并口他们是默克公司的付费咨询顾问。收缩的基础上研发得出的,并且随后根据它的能力(如已知的积极抗偏头痫麦角生物碱)能够预防三叉神经激活后的脑膜神经源性炎症。f山于默克公司并非首个利用此机制的公司,因此,偏头痛计划的主要H标就是发展偏头痫科学以支持利扎曲坦的应用。许多试验都着巫于对三叉神经神经药理学的研究,以及加速人们对于作为一个整体的曲普坦类药物潜在作用机理的了解(图.1)o在临床前模型中采用免疫组织化学技术,研究人员对于可能激发三叉神经感觉活化和头痛发作时出现头痫感的生理刺激条件卜曲普坦类药物中5-H「B和5-HT1D受体靶点在三叉神经中的分布进行了研究。通过这些研究,研发出用于评估潜在抗偏头痛药物的新临床前模型活体显微镜检查技术。随后进行的人体内研究的关键就是通过对孤立的人类冠状动脉片段进行的关于药物疗效的详细%穷研究,对曲普坦类药物的潜在心血管女全性概况进行调査,以评估血管床中发生的五梵色胺受体介导的血管收缩反应的本质和范围。最终,对于利扎曲坦和其他曲普坦类药物作用机理的临床前研究实现了治疗偏头病的新型“下一代”药物的完整发展。免疫组织化学研究采用了足以表达血管收缩剂5-HTIB受体(位于脑膜血管平滑肌上)的高选择性抗体,以及存在于降钙MKW相关肽(CGRP)和感觉神经纤维4必外周和中央P物质上的抑制性5-HT山受体,这表明偏头病患者5■梵色胺能和感觉神经肽系统Z间潜在的相互作用发生了改变。因此,5...

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