硫酸沙丁胺醇哮喘时辰治疗药制备及其体外释放度［摘要］目的:制备硫酸沙丁胺醇(SBA)哮喘时晨治疗药。方法:以模型药SBA作丸芯，在包衣锅内分别包上乙基纤维素(EC)溶胀膜层,甲基丙烯酸酯聚合物(EudragitRS和RL)控释膜层及丙烯酸树脂肠溶膜层，分别获得SBA溶出释放时滞相差4〜5h的微丸A、B,以仁1比例装胶囊，制成双脉冲控释微丸胶囊，用HPLC法测定SBA的含量，并进行体外释放度测试试验。结果：得回归方程为C=1.168x10-2A-0.4589,r=0.9993(n=6),表明进样量在1.0-120.0pg范围内有良好的线性关系。体外释放度试验中，微丸A在pH值为1.2的人工胃液,pH值为6.8、7.4的人工肠液中较微丸B提前4~5h溶出释放,SBA胶囊释药达峰期有2个,分别为4、9h,这正好对应哮喘患者凌晨2时和早晨8时发作的时晨。结论:本制剂处方合理、工艺简单，含量测定方法可靠，适合医院制剂。［关键词］硫酸沙丁胺醇;双脉冲控释胶囊;体外释放度;哮喘时晨治疗药［JR927.2［文献标识码］A［］1673-7210(2009)08(c)-043-03哮喘常常在凌晨加剧或发作，患者通常无法及时服药治疗。脉冲给药系统(pulsatiledrugdeliverysystem)是根据时晨药理学和时晨治疗学的原理设计的新型控释给药系统。本研究选择硫酸沙丁胺醇(salbutamol,SBA)［1］为模型药物，结合药物吸附溶胀、扩散机制和渗透泵原理，设计制备了双脉冲控释微丸胶囊，并对其体外释放度进行试验，可达预防与治疗哮喘凌晨2时和清晨8时加剧或发作［2］。1仪器与试药1.1仪器LC-10ATVP高效液相色谱仪(日本岛津公司);By-300A小型包衣锅(上海天祥制药机械r)；RCZ-5A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)。1.2试药硫酸沙丁胺醇(SBA含量为99.56%,重庆葛兰素药业有限公司);甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit)RS和RL(德国Rohm公司)湃丙基甲基纤维素(HPMC);乙基纤维素(EC);竣甲基纤维素钠(CMC);乳糖;丙烯酸树脂;药用酒精;其他试剂均为分析纯。2处方工艺与质量控制2.1处方SBA96g、孚LB100g.HPMC100g.EC400g、CMC50g、丙烯酸树脂250g、甲基丙烯酸酯聚合物RS和RL共200g、滑石粉适量、乙醇适量，制成10000粒胶囊。2.2制备工艺微丸A,取SBA48g、乳糖50g、HPMC100g.CMC30g、滑石粉适量（约50g）,用80%乙醇制成丸芯，置小包衣锅,用4%EC的乙醇液进行包衣（包溶胀层），包衣液膜料用量与微丸重量比为4:3。依法包衣，干燥后即为微丸A。微丸B,取SBA48g、乳糖50g、滑石粉适量（约40g）,混匀过100目筛，用4%淀粉浆制成丸芯,置小包衣锅内，用EudragitRS和RL（仁1）的乙醇液包微丸薄膜（控释层），包衣液膜材用量与微丸重量比为3:2o依法包衣，干燥后即为微丸B初制品。再用糖衣喷枪将丙烯酸树脂的乙醇液喷入，直至250g丙烯酸树脂乙醇液加完、滚干、放冷，即为微丸B。将微丸A、B混合加入适量滑石粉总混，测定其含量，分装胶囊，即为双脉冲控释微丸胶囊。共制备3批,分别为061101.061102.061103o2.3质量控制本品为微黄白色肠溶微丸胶囊，在人工胃液（pH二1.2）中,2hSBA溶出率不超过5%;在人工肠液（pH=6.8）中,30min逐步崩解、溶出，有二次脉冲释药曲线，第1次达峰时滞约为4h,第二次达峰时滞约为9h,为双脉冲控释胶囊。2.3.1含量测定采用HPLC法在276nm波长处测定[3・4],绘制标准曲线，得回归方程为C=1.168x10-2A-04589,r=0.9993(n=6),表明进样量在1.0-120.0pg范围内有良好的线性关系。平均回收率为99.32%,RSD=0.93%o2.3.2样品含量测定样品取出磨成细粉混匀，称取适量，加入80%乙醇适量，稍加热后超声提取15min,配成5.0pg/ml的SBA样品溶液，依法测定其峰面积，按回归方程计算其样品,测得3批样品（061101.061102.061103）含量分别为99.13%.100.56%,98.89%O2.3.3体外释放度测定按照《中国药典》（2005版）二部释放度测定法的第二法⑸进行,即取样品置于675ml释放介质中，介质温度为（37.0±0.5）9,转速100r/min0在预定时间点取样5ml,同时补加同温、等体积介质。0.8pm微孔滤膜过滤，在HPCL上依法测定峰面积。所有测定数据均重复测定3次,取其平均值。试制样品，微丸A、B及双脉冲控释微丸胶囊均测定其释放度，释放介质:pH值为1.2人工胃液、pH值为6.8人工小肠液、pH值为7.4人工结肠液。测定数据列入表1、2,并以图1、2、3表示其...