抗肿瘤药的发展简史传统的抗肿瘤药物作用于DNA复制和细胞分化，虽然有严重的副作用，但它们用于治疗一些癌症还是很有效的。为了减少副作用，提高肿瘤药物的特异性，一些针对癌蛋白信号通路的药物被开发出来，由于这类药物易产生耐药性而在应用上受到限制。如今，作用于不同细胞机制的小分子抗癌药物不断涌现，它们作用的靶点包括染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等，与正常细胞相比，这些靶点对于癌细胞更为重要。本文将回顾抗肿瘤药物研发历程，并比较作用于肿瘤依赖的细胞机制和信号传导分子两类靶点的抗癌药物的优点和局限性。抗肿瘤药物大致可以分为三代产品。第一代：抗肿瘤药物主要作用于DNA复制和细胞分化，比如修饰DNA和干扰微管蛋白聚合。第二代：抗肿瘤药物主要作用于与肿瘤生长相关的信号传导分子，最显著的受体或激酶有BCR-ABL和BRAF。第三代：抗肿瘤药物的开发不再以直接干扰DNA复制或细胞分化为导向，转而靶向对肿瘤细胞生长发展更为重要的细胞机制，比如染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等。针对这些靶点的药物已有上市，如用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂硼替佐米。但是越来越多的研究者证实RNA和蛋白合成的机制、胞内运输、代谢途径和细胞器的完成性等对肿瘤细胞的生长发展比正常细胞更为重要。第一代抗肿瘤药物第一代抗肿瘤药物(化疗)都是偶然发现或者基于其结构与造血关键因子的相似性开发。例如第一个修饰DNA的药物由芥子气衍生而来：在战争中受芥子气毒害的幸存者患有白细胞减少症，这引导人们在1943年使用芥子气衍生物氮芥治疗淋巴瘤。在二十世纪，这类药物的使用(其用量，时机及方案)纯粹基于临床观察来决定。后来才慢慢明白这些化疗药物的作用机理包括：干扰DNA的完整性、干扰DNA的复制、作用于有丝分裂纺锤体中的微管，从而抑制有丝分裂。这些早期的抗肿瘤药物(如铂衍生物、拓扑异构酶抑制剂、核苷类似物、长春新碱类和紫杉醇)，如今仍然是临床上使用较多的药物，它们能成功地治疗睾丸癌和各种儿童白血病，但它们并不是对所有类型的癌症都有效。重要的是，这些化疗药物也能导致继发性恶性肿瘤的发生，特别是在初使用这些药物成功治疗儿童白血病和睾丸癌后。此外，这些药物还存在很高的细胞毒性，对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，对一些快速增长的正常细胞(如肠上皮细胞、毛发细胞、生殖细胞)也会抑制，另外它们会抑制心肌细胞和外周神经细胞。这也是为什么这些早期的化疗药物被认为是“肮脏”药物。第二代抗肿瘤药物第一代抗肿瘤药物的局限性和肿瘤细胞分子机制的阐明，推动了具有靶向性的第二代抗肿瘤药物的诞生。一些靶点是基因上发生改变并对癌细胞生长发展至关重要的，被称为癌基因成瘾性。其他靶点并没有在基因上发生改变，但是对肿瘤细胞比正常细胞更为重要，被称为非癌基因成瘾性。癌蛋白靶点主要涉及多种信号通路，主要是基因融合的产物、获得性突变、过表达的癌基因。在过去的15年里，几种针对信号传导分子的药物获得批准上市，引发了癌症治疗的革命。这些具有靶向性的药物被称之为“干净”或者“智能”药物。代表药物有BCR–ABL激酶抑制剂伊马替尼，2001年作为治疗慢性脊髓性白血病的药物被批准上市。其他信号传导分子靶点包括表皮细胞生长因子受体(EGFR)家族、RAS–RAF–MEK–ERK通路、Hedgehog信号通路、JAK–STAT通路(见表2)。另一类二代抗肿瘤药物是单克隆抗体，其靶点是在癌细胞上表达高于正常细胞的细胞表面受体。代表药物是酪氨酸激酶HER2抑制剂曲妥珠单抗，它对约占25%的HER2过度表达型乳腺癌有很好的疗效。单抗及抗体-药物组合物(ADCs)也代表一类二代抗肿瘤药物，它集合了第一代药物的优点和第二代药物的特异性。另有一些信号传导分子也属于非癌基因成瘾性靶点，比如CHK1激酶、mTOR激酶。第三代抗肿瘤药物上述第二代抗肿瘤药物局限性的存在，让人们有理由回顾经典的化疗药物背后的机理。这些化疗药物针对三个肿瘤细胞增殖和存活都很重要的细胞机制，DNA复制、DNA修复和细胞分化，而不是针对单一的靶点。因此，有没有可能扩大靶向抗肿瘤药物的靶点，且这些靶点都是对癌细胞至关重要或者相对正常细胞更重...