神经穿透素功能的研究进展神经穿透素功能的研究进展【IR248.2【文献标识码】A【】1004-7484(2010)01-00-02神经穿透素(NeuronalPentraxin,NP)是特异性表达于神经元的一类蛋白质，因其与蛇毒有良好的结合力而被发现。NP包括NP1,NP2(也称NeuronalActivityRegulatedPentraxin,NARP)和NPR(NeuronalPentraxinReceptor)。同源性分析得出，三种7P蛋白C端结构域均与一类广泛存在于体内的天然免疫分子即C反应蛋白有高度同源性,且三种NP蛋白均与谷氨酸AMPA受体(AMPAR)有良好的结合力。所不同的是,NPR具有N端跨膜结构域和一个7氨基酸的短小胞内序列［1］。研究表明,NP1参与了神经细胞凋亡的信号网络，在癫痫、青光眼等疾病中介导神经元的损伤，从而加重病情发生。因为NP具有众多特殊功能，它将神经系统与免疫系统潜在的联系在一起。本文将近几年对NP功能的研究进展作一详细综述。1NP功能概述1.1结合AMPAR这是NP行使功能的中心环节。Worley等［2］使用免疫共沉淀法先后证实了三种NP分子均能与AMPAR结合,苴中以NP1与AMPAR的GluR4亚型结合最为稳定。并且得出:NP常以异源多聚体的形式存在于体内，即在NP1与NP2的N端200个氨基酸中具有Co订ed-Coil重复结构和三个半胱氨酸。而其C端结构域与AMPAR耦联，形成“NP-AMPARcocluster”复合物。正是NP这种特殊功能，使之在神经突触形成和成熟的过程中有重要的作用，并口对于多种病理状态的形成也很可能是通过"NP-AMPARcocluster”复合物形式介导神经元的损伤。1.2影响突触可塑性AMPAR在PSD(PostsynapticDensity)中的聚集是谷氨酸能神经元突触联系故终成熟的重要标志。由此可以预见NP通过形成异源多聚体介导AMPAR聚集，从而对中枢神经系统突触形成起促进作用。Worley等⑵证实,NP2以即刻早期基因(ImmediateEarlyGene,IEG)的方式表达，并且得出，在一系列模式化的突触可塑性变化后，其mRNA和蛋口质均在短时间内快速上调，•且NP1与NP2可形成异源多聚体相互作用而促进兴奋性突触形成。但是,NP在视觉系统发育中却有着截然相反的作用，即介导突触消减。研究表明,在敲除NP1、NP2、NPR的新生小鼠在外侧膝状体中存在明显的突触过剩现象;而敲除补体分了Clq的新生小鼠也表现出极其相似的现象，且NP与Clq在新生小鼠中枢神经系统中均广泛表达⑶。由此推测,NP很可能与Clq一起参与视觉系统突触消亡通路的组成。由于NP是穿透素家族的一员，而穿透素最主要的生理功能便是与Clq结合激活补体系统，基于上述理论可推测,Clq的时空选择性表达是决定NP介导突触形成或者消亡的分子开关。这一过程在形式上与补体激活的过程十分类似，但关于突触消亡是否真正是免疫作用仍然存在争论。除了促进突触成熟外,NP分子在成熟的突触中还有其他的功能，如介导mGluRl/5依赖的LTDo相关研究认定其机制可能为NPR可被细胞外蛋口酶肿瘤坏死因了转化酶(TumorNecrosisFactorconvertingenzyme,TACE)作用而产生游离于胞外的可溶形式的NPR。低频电刺激或加入适当量的mGluRl/5激动剂DHPG可活化TACE,后者进一步酶切NPR。游离的NPR将AMPAR聚集后以胞吞的形式将其内化,从而产生LTD的效果。另有研究表明，在mGluRl/5依赖的LTD中,Arc/Argl>eEF2K、FMRP等蛋口在三脚蛋口复合体依赖的内体组装过程中形成复杂的网络机制，从而调控AMPAR内化［4］。此模型中，不清楚是否有一信号复合体将NPR、mGluRl/5和TACE联系，因此这一潜在复合体的功能可能影响NPR在新生和成熟突触中不同的作用。此外,NP蛋口在包括突触前成分的树突棘中分布广泛，提示其可能以多种形式参与突触可塑性，如平衡突触前后成分的比值,参与双向突触间通讯等。进一步机制有待研究。1.3影响中枢神经系统功能Hossain等［5］发现，在新生大鼠脑缺血缺氧模型中NP1的表达上调，时相上略先于急性脑组织缺失;•且NP1基因沉默在此模型中有良好的神经保护作用。并得出可能是NP1与GluRl亚基结合，参与了谷氨酸兴奋产生毒性而致病。在离体细胞实验中阐述了NP1引发神经元死亡的相关机制:在缺氧环境下,缺氧诱导因子-KIIIF-1)参与启动microRNA-210基因转录，而NP1可与microRNA-210结合。另一方面,在钾剥夺诱发的神经元凋广实验中，糖原合酶激酶3(GSK3)被发现有介导NP1基...