・知识介绍・国内外常用PK/PD应用程序概述(续前)王鹏1,朱珠1,傅强1,宣大伟2,李大魁1(1.中国医学科学院2中国协和医科大学北京协和医院药剂科,北京100730;2.Pharmacyre2search,HarfordHospital,Connecticut06102,USA)中图分类号:R969.1文献标识码:E文章编号:1001-2494(2001)11-0777-03的选择,,、拟合优度数据、F。[1]3国内开发的PK应用程序3.1MCPKPMCPKP是1985年由中国农业科学院夏文江等在3.与的界面友好,增加了生物AUTOAN、计算吸收速率以及由尿药数据,应用范围有所扩展。生物利用度和生物等效性计算程序主要用于随机交叉分组实验,用非房室模型估算药动学参数,进而评价受试品与对照品是否具生物等效性;3P97以房室模型法和反卷积法两种方法对血药浓度2时间数据进行计算,判定吸收速率,并计算出吸收速率常数;它还可以通过尿累积药量2时间数据计算相应的药动学参数。3P87和3P97是国内科研工作者开发的实用药动学计程序,在国内也有一定的应用。它采用成,保留了AUTOAN,了模型库、,可在PC机上运行。MCPKP的模型库共有,其中包括静脉或血管外给药的一室模型、二室模型,静脉注射三室模型,一室非线性模型和非房室模型等,用户可以根据实际需要强制以某一模型进行拟合。MCPKP采用Hartley和Levenberg法进行加权非线性最小二乘法处理,两种算法可以自由选择。如不加选择,MCPKP首先选用Hartley法处理,如遇到迭代发散时则自动改用Levenberg法。MCPKP可计算并输出一、二级参数,算出标准差和95%置信限,并打印出图表。MCPKP是国内早期开发的一种PK应用程序,在当时算程序,具有功能齐全、自动化程度高的特点。但3P87和3P97没有PD模型,它们库存的12种PK模型还不能完全满足PK研究的需要,也不支持使用者根据实际需要自己修改和编写相应的程序,特别是当血管外给药数据的tmax较短、cmax较高时,很难获得较准确的拟合效果,这些都限制了其进来看它的模型库较为丰富,PK数据处理的自动化程度较高、操作简便、初学者易于掌握,为开展药动学研究提供了有力的工具。3.23P87及3P97[2～3]3.2.13P873P87(PracticalPharmacokineticProgram1987)是由中国药理学会数学药理专业委员会受原国家卫生一步的应用。3.3其它国内PK程序的设计与开发始于20世纪80年代中期,除了MCPKP,3P87和3P97外,还有南京军区总医院临床药理科编制的PKBP,“”中国科学院计算中心编制的临床药理应用程序库,南京医科大学药理教研室编制的CAPP程序,中国药科大学和军事医学科学院等也研制了相应的PK程序。尽管这些程序都或多或少地借鉴了国外的一些PK程序,但为国内药动学研究的普及和发展起到了积极地推动作用。4群体药动学/群体药效学应用程序4.1群体药动学(PopulationPharmacokinetics,简称为PPK)[4～5]部药品审评办公室的委托于1987年编写的实用药动学程序,目前己被国家药审办认可,在全国范围内广泛应用于药动学计算,尤其是新药的药动学研究。3P87采用Marquardt,Hartley,Simplex等加权非线性最小二乘法处理数据;在计算非线性药动学参数时,采用Mer2son方法求常微分方程初值,采用样条插值统计矩法计算有关的药动学参数。3P87提供了12种最常用的药动学模型,可以拟合不同房室数的静脉推注、静脉滴注以及血管外给药的线性和非线性药动学数据。3P87可以自动进行线性和非线性房室模型判定。对于大量的临床研究与实践使人们了解到人体内的药动学过程存在着极大的个体差异。为描述不同个体间药动学参数的离散程度和分布情况,以估计个体的药动学参数,并研究疾病对药动学的影响,就必须研究药动学的群体参数。群体药动学将群体而不是个体作为研究对象,每个病例只需较少的几个数值点与该药物的群体药动学参数混和运算就可得出该个体的动力学参数。群体药动学参数的估算方法可分为3类:单纯集合法(NPD)、二步法(TS)和非线性混和效应模型法(NonlinearMixedEffectModel,简称为NON2ChinPharmJ,2001November,Vol.36No.11・777・线性模型可按照加权残数法计算初值,并自动对多剂量组数据进行统计分析,给出适合新药审评要求的各种动力学参数计算结果及有关图表。它的初值可以由用户自定义,也可通过半自动或自动的方法由程序确定。此外,3P87还设有药动学计算的简化系统,以便对个...