破骨细胞分化因子及其信号转导通路[摘要]破骨细胞负责骨吸收，于骨髓单核-巨噬细胞系，其分化需巨噬细胞发育必需集落刺激因子的参与。破骨细胞形成和分化过程中所必须的细胞间信号转导则由骨保护蛋189白（OPG）以及核因子-κB（NF-κB）受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）系统介导。RANKL-RANK-OPG信号转导通路在多种因子共同参与下，通过NF-κB、促丝裂原激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B等信号转导通路实现信号转导。肿瘤坏死因子-α可刺激成骨细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和白细胞介素（IL）-6等因子，诱使破骨细胞前体分化为破骨细胞。一氧化氮和雌激素影响破骨细胞前体的分化。整联蛋白-αβ3在破骨细胞诱导酪氨酸磷酸化与富含脯氨酸的酪氨酸激酶2及非受体依赖型蛋白酪氨酸激酶Src家族中的衔接蛋白P130Crk相关的底物蛋白激活中至关重要，使骨产生吸收作用。在破骨细胞及其前体中，转化生长因子-β受体、类固醇家庭受体、G-蛋白偶联受体、IL-1和非酪氨酸激酶细胞因子等对于破骨细胞功能的影响十分重要。[关键词]破骨细胞；细胞因子；信号转导[]Q254[文献标志码]A[doi]10.7518/gjkq.2015.02.017骨吸收和骨生成的动态平衡维持着骨组织的不断更新，而破骨细胞则负责骨的吸收。破骨细胞是高度专业化的细胞，于骨髓单核一巨噬细胞系。当这些细胞贴附于骨表面时，在一定的微环境中形成抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistantacidphosphatase，TRAP）阳性的多核破骨细胞。成熟的破骨细胞形态大多为不规则的圆形或卵圆形，大小不等，形状不一，直径20～100μm，有伪足，含有2～50个核，核膜光滑，染色质颗粒微细，分布均匀。破骨细胞在分化成熟过程中受到一系列细胞因子的影响。1集落刺激因子及其信号转导破骨细胞在分化过程中需要巨噬细胞发育必需的集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）-1和c-fms等要素。破骨细胞前体中的酪氨酸激酶受体，包括kit、met和fit-3等激活相关的信号转导。在体外某些情况下，kit、met和fit-3完全可替代CSF-1发挥作用，但其在体内是否发挥作用尚未确定。调节细胞分化的信号转导依赖于Src；其下游信号转导依赖于补体（complement，C）b1或P130Crk相关的底物蛋白（P130Crkassociatedsubstrate，P130Cas），二者分别介导核信号或整联蛋白信号转导。Cbl激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K），从该点向远端转导的机制相当复杂，其中包括促丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号转导。许多其他的调节途径皆需要Src和Cbl的参与，包括整联蛋白信号，PI3K的激活，核因子（nuclearfactor，NF）-κB的易位。Fms在分化后主要调节破骨细胞活性。2肿瘤坏死因子及其信号转导骨保护蛋白（osteoprotegerin，OPG）以及NF-rd3受体活化因子（receptoractivatorofnuclearfactor-κB，RANK）及其配体（receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，RANKL）皆为肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）配体及其受体家族成员，破骨细胞形成和分化过程中所必须的细胞问信号转导则由RANKL-RANK-OPG系统介导。RANK主要在单核一巨噬细胞系表面表达，在破骨细胞前体表面高度表达。RANK的主要功能是与RANKL结合，促进破骨细胞分化成熟。RANKL由成骨细胞产生，当胸腺依赖淋巴细胞（简称T细胞或T淋巴细胞）激活并受到骨吸收刺激时，RANKL与RANK结合并将信号转导给破骨细胞前体，促进破骨细胞前体沿破骨细胞通路分化。破骨细胞的分化必需RANKL和巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolonystimulatingfactor，M-CSF），二者缺一不可。在体外，RANKL与M-CSF联合应用可取代成骨细胞，使脾细胞或外周血单核细胞分化成破骨细胞。OPG表达于成骨细胞表面，与RANK竞争RANKL，从而抑制破骨细胞激活和分化。OPG主要作用于破骨细胞分化末期，不但阻断成骨细胞激活破骨细胞分化，还抑制成熟破骨细胞的存活及骨吸收活性。RANKL-RANK-OPG在多种因子的共同参与下，至少通过NF-κB、MAPK和PI3K-蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）等信号转导通路实现信号转导。2.1NF-κB信号转导通路RANKL与RANK结合形成三聚体，随后接头...