学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2008,39(4:289-300・药学前沿・肿瘤信号转导通路及相关药物研发的现状与展望(下陆涛3,卢帅,李慧芳,陈秀美,孙倪悦(中国药科大学有机化学教研室,南京210009摘要随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入,人们对肿瘤细胞内部迷乱的信号转导机制以及它们对肿瘤生长、凋亡、转移等的影响已越来越了解。寻找能对肿瘤细胞信号转导进行调控的化合物从而达到抗肿瘤目的,已经成为全球生物医药领域研究的热点之一。本文就肿瘤发展进程相关的信号转导通路及人为干预的最新研究进展作一综述。关键词肿瘤;信号转导通路;药物研发;展望中图分类号R979.1文献标识码A文章编号1000-5048(200804-0289-12AdvancesandprospectsonsignaltransductionpathwaysintumorandR&Doftherelateddrugs(ⅡLUTao3,LUShuai,LIHui2fang,CHENXiu2mei,SUNNi2yueDepartmentofOrganicChemistry,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,ChinaAbstractThemechanismsofaberrantsignaltransductionpathwaysintumorandtheimpactsofthesepathwaysontumorgrowth,apoptosisandmetastasishavebecomeever2increasingunmaskingduetointensifiedstud2ies1Searchingfortargetedmolecules,whichcanregulatethesignaltransduction,hasrecentlyemergedtobeoneofthespotsintheglobalbiomedicalfields1Thisreviewwillfocusontheadvancesonsignaltransductionpathwaysrelatedtotumorprogressandman2madeinterferences1Keywordstumor;signaltransductionpathway;R&Dofdrugs;prospects(接上期3血管生成与侵袭转移血管生成(angiogenesis是肿瘤生长、转移、扩散的一个必要条件,它是在原有血管的基础上,血管内皮细胞以出芽的方式形成血管的过程[53]。肿瘤转移(metastasis是一个复杂、多步骤、连续的主动过程,包括以下几个步骤:①肿瘤细胞间因黏附能力下降而从原发部位脱落,这是肿瘤转移的开始;②肿瘤细胞穿破脉管进入血管或淋巴管;③在脉管逃脱血小板及宿主免疫活性细胞的作用而生存;④通过与血管或淋巴管内皮和(或内皮下基底膜作用停留并外渗出脉管,因为内皮基底膜没有足以使肿瘤细胞自然通过的通道,所以肿瘤细胞需借助胶原酶及蛋白水解酶的水解作用破坏基底膜才能穿出管壁;⑤脱离循环系统的肿瘤细胞在其他部位继续生长[54]。由此可见血管生成不但能为实体瘤提供养分和氧气,还与肿瘤细胞的转移有关,而肿瘤侵袭性增强也为血管生成创造一定的有利条件。311血管生长因子信号通路31111信号通路简介许多肽类生长因子以自分泌或旁分泌的方式诱导血管生成,统称为血管生长因子[55]。如血管内皮生长因子(VEGF、转化生长因子(TGF、表皮生长因子(EGF、纤维母细胞生长因子(FGF、血小板衍生生长因子(PDGF、胎盘生长因子(PGF以及血管生长素(angiogenin等。其中VEGF在血管发生、病理、生理过程的作用最为重要,其他生长因子虽具有和VEGF相似的活性,但大都通过VEGF发挥作用。VEGF通过与其受体(VEGFreceptor,VEGFR结合而发挥生物学效应。VEGF至少有3种高亲和力受体[56]:VEGFR21(flt21、VEGFR22(flk21/KDR和VEGFR23(flt24,属于蛋白酪氨酸激酶(PTK超家族。其结构特点是胞内区具有PTK活性域,当受体与细胞因子结合时,受体的PTK功能可被激活,通过磷酸化下游分子诱9823收稿日期20082042073通讯作者Tel:025-********E2mail:lutao@cpu1edu1cn学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity第39卷导血管内皮细胞增殖。31112相关药物开发自从阐明瘤内血管对肿瘤细胞的重要意义后,抗血管生成药物研发已成为肿瘤治疗的的热点之一。目前该类药物除单克隆抗体药物如帕尼单抗、贝伐单抗等以外,其余大多是小分子酪氨酸激酶抑制剂(见表2。Table2SmallmoleculetyrosinekinaseinhibitorEGFR2directedtherapeuticagentsaCompd1TargetStatusquoGW572016(LapatinibEGFR,HER2PhaseIVforbreastcancer;PhaseIIIforRCCb,headandneckcancerAMG706(MotesanibVEGFR,PDGFRβPhaseIIIforNSCLCcOSI2774(ErlotinibEGFRApprovedforNSCLCandpancreaticcancer;PhaseII2IIIforsolidtumorCI21033(CanertinibPan2HERPhaseIIforNSCLCandbreastcancerZD6474(Vande...