rf=IESQeicoo言Uwen】texAAOUy0(更h备)(^nsdfoealm歼ihel二ue_d‘UOQOe①」SE①一qo」dene閘目莎madifferiisoarfF<^lrAcallx隔we^atsgpojd-odsAIVoy3r6£srw。ltld.^^FH.ldrma吨—砲/fn^3hil汪05)」^l<>csls>1BIE痔suioidmAs営isAuelAIUsIiU&OUSUU^E^1Furoluo。•.sXCIAxdeud9三vcrltMD^Un--BEO•0sxool§Wheatf时壬s“usespollenlung阿2snnsan皿心*side**«irnsE【独家解读】Nature：药物过敏患者的福——潜在治疗靶点MRGPRX2if--0)4e込eerdfiM'ndaffectsftpccidliftt•lOOkspecific6-id)所有的药物都有引起副作用的可能，这种副作用也称为“药物不良反应”，但并不是所有这些反应都是过敏性质的。其他反应有异质的、假性过敏的或药物不耐受所引起。英国变态反应与临床免疫学会(BSACI)将药物过敏定义为一种己建立免疫机制的药物不良反应。从临床病史的角度来看，其所呈现的机制可能并不是显血易见的，血且在没有研究的情况下我们并不总是能够确定一•种药物反应是过皱性的还是非过敬性的。因此，有报道将药物过敏定义为具有临床特征或免疫机制的药物所引起的任何反应。药物不良反应是临床用药过程中遇到的棘手问题，这当中免疫系统参与所导致的药物过敏反应约占药物不良反应发牛率的1/6。美国一项调查报告显示其国内毎年有23万人因为免疫介导的药物过敏反应而住院。免疫机制所参与的药物过敏反应其临床表现十分复杂，涉及皮肤、肝脏、肾脏、心脏以及造血系统等多种组织和器官，病变时常表现为皮肤潮红、发痒、心悸、皮疹、呼吸困难，严重者可出现休克或死亡。药物在体内分布以及代谢的复杂性决定了在新药筛查过程中很难预测到会有药物不良反应的发牛肥大细胞是过敏反应的主要效应器，并可能通过分泌组胺以及各种炎症和免疫调节相关物质而在疾病中发挥重要作用。虽然都是经由免疫球蛋白（Ig）E抗体活化这种经典活化途径，肥大细胞的一个独特功能是他们对于一系列阳离子物质可产牛与抗体无关的免疫应答。这些阳离子物质统称为基础促分泌素，包含与过敏性反应相关的炎症因子以及约物。如果我们能够找到人体内与这些基础分泌素特异性结合并产牛药物不良反应的受体（靶点），那么就能从一•定程度上为新药筛查提供有力的依据，为药物过敏患者带来福咅。值得庆幸的是，2015年胎加厂&报道了一篇关于美国约翰霍普金斯大学B.D.McNeil和加拿大艾伯塔大学P・Pundir课题组联合研究的成果：他们通过引进一种小鼠模型来研究基础促分泌素刺激的肥大细胞活化以及确定MRGPRX2可作为一种潜在的治疗靶点来减轻一系列药物引起的不良效应。相关研究表明哺乳动物和鸟类中存在基础促分泌素应答，许多基础促分泌素是内源性肽并常与炎症相关；然而他们只有在高浓度且独立于其经典受体时才会激活结缔组织的肥大细胞，因此必须有一种异于IgE免疫应答的刺激机制存在。与多聚阳离子化合物相结合的儿种候选蛋白被认定为基础促分泌素受体。其中，MRGPRX2己经用大多数化合物筛选出来，然血对于小鼠MRGPRX2的研究很是复杂,因为包含人类4种类别MRGPRX的基因簇在小鼠体内均可急剧扩增，许多与MRGPRX2具有类似的序列同源性。因此，通过一个严格的聚合酶链反应结合反转录（RT-PCR）筛选出小鼠原发性肥大细胞中的一个基因条带——Mrgprb2,而MRGPRX1的同源基因没有相关的表达水平。课题组研究人员合成了Mrgprb2细菌人工染色体（BAC）转基因小鼠，其中eGFP-Cre重组酶的表达是在Mrgprb2启动子的控制下进行的。而Ore的表达模式显示Mrgprb2在结缔组织肥大细胞中出现特异性高表达。因此，基本促分泌素通过一种单一受体在体外和体内激活小鼠肥大细胞；而这种单一受体为Mrgprb2,系人类G蛋白偶联受体MRGPRX2的同源基因。接着，研究人员使用锌指核酸为基础的方法，牛成一个Mrgprb2编码区A4Pawoedemawr碱基对（bp）缺失的小鼠品系（Mrgprb2HUT小鼠）导致移码突变（这种突变是稳定可遗传的）（图1）來确定Mrgprb2是否是小鼠肥大细胞中的基础促分泌素受体。在这组实验'lbMrgprb2'"r作为一个功能无效点。实验结果显示，肥大细胞数在野牛型和Mrgprb2^小鼠组织中类似，表明Mrgprb2不是肥大细胞存活或到达靶向组织所必需的；腹腔肥大细胞对...