宿主细胞利用异噬防御细菌感染的研究进展张春晨摘要自噬是一种进化上古老且高度保守的真核生物机制，该机制在维持细胞稳态和应对各种环境条件方面起着至关重要的作用。异噬属于自噬的一种，由于其主要吞噬和降解的对象为入侵病原体，故将其称为异噬。在分子水平上综述了不同细菌入侵细胞后触发的细胞异噬清除机制及其在国内外的研究进展。关键词自噬;异噬;细菌感染;抗菌免疫Q25A0517-6611（2020）04-0008-03doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2020.04.002开放科学（资源服务）标识码（OSID）：AdvancesinResearchonHostCellsUsingXenophagytoProtectagainstBacterialInfectionZHANGChun-chen（SchoolofBiotechnologyandFoodScience，TianjinUniversityofCommerce，Tianjin300134）AbstractAutophagyisanevolutionarilyancientandhighlyconservedeukaryoticmechanismthatplaysavitalroleinmaintainingcellhomeostasisandcopingwithvariousenvironmentalconditions.Xenophagyisakindofautophagy，whichiscalledaxenophagybecauseitsmainphagocytosisanddegradationareinvadingpathogens.Atthemolecularlevel，wereviewedthemechanismofcellularxenophagyclearancetriggeredbydifferentbacterialinvadingcellsanditsresearchprogressatdomesticandforeign.KeywordsAutophagy;Xenophagy;Bacterialinfection;Antibacterialimmunity异噬（xenophagy）是Levine在2005年正式提出的概念[1]，属于宿主细胞自噬（autophagy）作用的一种，由于主要吞噬和降解的对象为入侵病原体，故将其称为异噬。自噬被认为是一种进化上保守的真核生物机制，真核细胞可利用其将自身胞质蛋白或细胞器等组分降解以维持细胞内的稳态环境[2-4]。与泛素-蛋白酶体降解系统不同，自噬可以降解相对较大的底物，包括蛋白质聚集体，细胞器或入侵病原体等[1]。在营养缺乏条件下，细胞通过自噬降解蛋白质和其他大分子，从而为自身合成代谢提供必需的营养物质[5-6]。此外，自噬还可在缺氧、氧化应激以及辐射等条件下被诱导[9]。根据自噬降解方式的不同，其可分为3种类型：分子伴侣介导的细胞自噬（chaperone-mediatedautophagy，CMA），微自噬（microautophagy）和巨自噬（macroautophagy）。CMA是由热休克蛋白（HSC70）介导的在溶酶体中降解细胞溶质蛋白的选择性自噬降解过程[7];微自噬是通过溶酶体膜的内陷直接将临近细胞质摄入溶酶体内，从而将所摄入内容物降解[8];而巨自噬为溶酶体与含有待降解物的囊泡融合进而将其内组分降解，其中涉及细胞内多种组分，例如多肽、细胞器、细胞内蛋白聚集体和病原体等，宿主细胞通过巨自噬降解入侵病原体的过程又称为异噬作用[9]。在病原体入侵细胞之初，宿主细胞膜上Toll样受体（Toll-likereceptors，TLR）可对不同微生物病原体相关模式分子（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMP）进行识别，从而引发异噬。在侵入细胞后，病原体经泛素化信号通路被泛素化，之后在衔接蛋白（p62、NDP52和NBR1等）的作用下被募集至异噬体中，后者与溶酶体融合形成异噬溶酶体从而将病原体降解。不同微生物被异噬作用降解的分子机制略有不同，该研究综述了侵入性细菌，例如结核分枝杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、福氏志贺氏菌和化脓性链球菌等通过宿主异噬防御机制被清除的分子机制。1宿主細胞利用异噬防御细菌感染的分子机制1.1结核分枝杆菌诱导的异噬机制结核分枝杆菌是第一个被鉴定出能够诱导异噬的细菌[11]。研究表明，在感染巨噬细胞初期，结核分枝杆菌仍可在宿主细胞的吞噬泡内存活。随着细菌的增殖，吞噬泡形成异噬体的过程受到抑制，阻碍了异噬体与溶酶体的融合从而阻断异噬流[12]。但在各种外源性刺激的诱导下异噬作用仍会发生，例如营养缺乏、Toll样受体（TLR）[13]信号传导、干扰素（IFN）-γ[11]、雷帕霉素[14]和维生素D的作用[15]等。这些外源性刺激通过促进吞噬泡酸化有效地增强了异噬作用，从而抑制巨噬细胞中结核分枝杆菌的繁殖。此外，即使没有外源刺激，在感染后期大约30%的细菌也能通过与LC3和ATG12的相互作用被宿主细胞选择性地靶向清除[16]。其中所涉及的分子机制仍然知之甚少，但现已...