基于网络药理学探讨绞股蓝治疗阿霉素心肌病的药效物质基础和分子机制魏薇，张继婕，刘中艺，高思摘要：采用中药网络药理学方法探讨绞股蓝治疗阿霉素心肌病的药效物质基础和潜在作用机制.通过检索TCMSP、SymMap、TCMID数据库平台获取绞股蓝的候选药效成分，并借助Uniprot数据库获取候选药效成分的潜在作用靶点;采用Cytoscape3.8.1软件构建有效成分-靶点蛋白相互作用网络图;运用Genecards、OMIM数据库筛选阿霉素心肌病的疾病相关靶点，结合String数据库绘制药物-疾病基因的蛋白互作网络;采用Metascape数据库对交集靶标进行基因功能分析（GO）及KEGG通路富集分析，对绞股蓝改善阿霉素心肌病的作用机制作出合理推测.共筛选出绞股蓝有效活性成分26个，包括槲皮素、谷甾醇、绞股蓝皂苷等，活性成分发挥作用的潜在靶标有89个，主要有TNF-α、TP53、AKT1、IL-6等;靶点参与的功能主要有氧化应激、凋亡调控、炎症因子刺激反应、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性调节等，主要富集通路有p53、TNF-α、PI3K-Akt、AMPK等信号通路，以及线粒体自噬和细胞钙调控通路等.结果表明，绞股蓝中槲皮素、谷甾醇、绞股蓝皂苷等有效活性成分能够通过调节p53、TNF-α、Akt、AMPK等信号分子，参与细胞程序性死亡、氧化应激和线粒体稳态调控，从而达到防治阿霉素心肌病的目的.关键词：绞股蓝;网络药理学;阿霉素心肌病;药效物质基础;分子机制：R282.710.5;R259.422DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2021.04.0170引言阿霉素是一种广谱抗肿瘤抗生素，常用于多种恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤等的临床治疗，但其在临床应用中具有产生严重心脏毒性的风险.自1973年Lefrak等[1]首次报道阿霉素可引起心肌损伤以来，相关学者深入研究了阿霉素心肌病的发生机制和防治策略.国内外现有研究主要集中在毒性代谢产物、自由基爆发、线粒体损伤、心肌钙超载等方面，目前对阿霉素引起的心脏毒副反应尚无针对性的临床防治药物[2].近年来，国内外学者开始关注传统中药[3]，以期从中寻找到有效防治阿霉素心肌病的药物.已发现，薯蓣皂苷、杨梅苷、丹参酮IIA、黄连素等多种天然产物的活性成分可有效改善阿霉素诱导的心肌细胞死亡和线粒体损伤.绞股蓝系葫芦科绞股蓝属草质攀援植物，又名“七叶参”，其性寒，味甘，微苦，归肺、脾、心、肾经，有清热解毒、止咳、清肺、化痰等功效，可用于降血压、调血脂及治疗多种恶性肿瘤[4].心血管药理研究表明，绞股蓝皂苷对治疗高胆固醇血癥[5]和心肌缺血再灌注损伤[6]有较好疗效，可有效改善血脂紊乱并对心脏有直接保护作用.此外，绞股蓝皂苷具有抑制脂质过氧化、阻止心室肌细胞Ca2+内流等药理学作用[7]，可通过提高心肌组织ATPase及SDH活性减轻阿霉素造成的心功能紊乱.现代生物信息学快速发展，使中药网络药理学逐渐成为揭示中药复方分子机制的一种系统且高效的新方法.该方法可通过研究药物、靶标及疾病之间的关系，从分子和整体2个不同角度探究药物对疾病的影响，这与中药多成分、多靶点、多通路的原理相符.本研究基于网络药理学探讨绞股蓝防治阿霉素心肌病的药效物质基础和潜在分子机制，为绞股蓝的心血管实验药理学研究和临床应用提供参考.1资料与方法1.1绞股蓝候选药效成分的搜集与筛选以“绞股蓝”或“gynostemmapentaphyllum”为关键词分别检索TCMSP、SymMap、TCMID数据库，查询并整理出绞股蓝所含全部活性成分;设置标准口服利用度（oralbioavailability，OB）≥30%筛选药物有效活性成分，并进一步以类药性指数（druglikeindex，DL）≥0.18为筛选标准，最终确定绞股蓝候选药效成分.数据库及分析平台网址见表1.1.2绞股蓝有效活性成分作用靶点的获取及潜在靶蛋白的筛选检索TCMSP数据库平台，获取绞股蓝相关作用靶点;查询Uniprot数据库中全部已验证的人类基因及对应的基因名称，并按照数据库标准名称对绞股蓝作用靶点进行靶点基因注释，得到绞股蓝有效活性成分潜在作用靶标.运用Cytoscape3.8.1软件，构建有效活性成分-靶标网络图并进行可视化分析.1.3阿霉素心肌病作用靶点的获取及相关靶蛋白的筛选利用Genecards及OMIM数据库，检索关键词“doxorubicincardiomyopathyoradriamycincardiomyopa...