细胞因子对贮脂细胞增殖的调控关键词细胞因子；贮脂细胞；肝纤维化；综述文献分类号R575.2文献标识码A1001-7399(1999)03-0242-02通过有关人肝纤维化及培养大鼠和人的贮脂细胞的实验研究，已证实贮脂细胞在肝纤维化形成中起重要作用。在纤维化发生过程中，贮脂细胞由一种静止的含有丰富维生素A的表型转化为肌纤维母细胞样。与静止的贮脂细胞相比，肌纤维母细胞样贮脂细胞(MFIC)具有更高的增殖活力并能大量合成细胞外基质复合物。贮脂细胞的增殖受许多因素调控，包括细胞因子与生长因子等可溶性因素，以及周围细胞外基质及细胞间联接等不溶性因素。1促分裂因子1.1血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子(PDGF)的合成形式包括同源二聚体［如两条A链(PDGF-AA)或两条B链(PDGF-BB)］、不同源二聚体［如一条A链和一条B链(PDGF-AB)］，均可由多种细胞合成。PDGF和高亲和力的酪氨酸激酶受体可相互作用。α型血小板衍生生长因子受体可以结合3种构型的PDGF，β型血小板衍生生长因子受体与PDGF-BB结合，并对PDGF-AB有弱的亲和性。这表明，没有α型受体的细胞能与PDGF-BB发生作用，却不能和PDGF-AA相作用〔1〕。PDGF对人贮脂细胞增殖效应的影响尚无报道，然而PDGF-AA与PDGF-BB均是人MFIC的强丝裂原，这表明人MFIC表达α型受体。事实上，这种不同于大鼠MFIC的表达差异已为一些学者所证实。人MFIC也表达β型PDGF受体〔2〕。人MFIC针对PDGF-AA的反应已十分确实，因为有报道称，人肝纤维化后的纤维间隔中PDGF存在强阳性表达〔3〕。1.2表皮生长因子/转化生长因子α表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGFα)是结合相同表面受体而起作用的不同分子。它们作用后的生长效应常常是均衡的。EGF并不是在肝中合成的，因此肝中表达并不确实。TGFα在某些情形，如肝再生时能被肝细胞表达，因而可能是一种生理促效剂。这两种因子均是培养大鼠贮脂细胞的丝裂原〔4〕。而TGFα对大鼠贮脂细胞转化为成熟的肝纤维母细胞表型并不起作用，所以MFIC分泌TGFα，其受体的下调作用是可疑的。然而对细胞因子反应性的表达却伴有这些细胞EGF/TGFα结合位点数目的增多。这些受体的意义在于TGFα与之结合可提高大鼠MFIC蛋白多糖的合成，表明丝裂样作用的丧失是由于其后受体效应机制。EGF和TGFα都对人MFIC具有丝裂样作用。1.3胰岛素样生长因子1胰岛素样生长因子1(IGF-1)也是针对人和大鼠贮脂细胞都具有丝裂原作用的因子，其作用对于新分离的贮脂细胞和MFIC都一样，但还不清楚肝纤维化在体内情形下是否表达IGF-1〔5〕。1.4成纤维细胞生长因子2成纤维细胞生长因子2(FGF2)通过高亲和性的酪氨酸激酶受体复合物及硫酸肝素糖胺多糖的低亲和性信号高容量位点而结合于细胞。正常大鼠仅在肝脏窦隙细胞有少量阳性FGF2表达，给入四氯化碳的大鼠表达水平则迅速增高，主要分布于肝纤维化带〔6〕。初步的结果表明FGF2在人的慢性肝病中表达也是增强的。2生长抑制因子2.1视多醇和维甲酸视多醇是维持静止贮脂细胞的主要因素，以维生素A形式贮存于微粒。向肌纤维母细胞的转化伴有维生素A贮存的进行性丢失。视多醇和潜在的维甲酸可由血清或纯PDGF激活，是人与鼠MFIC增殖的抑制因子。视多醇的效应主要限制于早期细胞，而晚期时，核维甲酸受体表达则减少〔7〕。因而内源性的视多醇能协同维持贮脂细胞的静止型，但外源的视多醇/维甲酸并不能抑制含维生素A的MFIC增殖。2.2内皮素内皮素是可由多种细胞合成的小分子肽，具有多种活性，与它相作用的受体至少存在两种：内皮素A(ETA)和内皮素B(ETB)。豚鼠肝内皮素由窦内皮细胞分泌，大鼠窦内皮细胞与贮脂细胞表达内皮素mRNA，却并未真正检测到其分泌〔8〕，分离肝细胞和培养的MFIC在糖原分解诱导下可以表现内皮素的效应。内皮素是多种细胞的丝裂原，而对于人MFIC则是细胞生长的强抑制因子。有实验表明，在与ETB受体结合之后，内皮素表现出抗增殖效应，内皮素与ETA受体结合后也抑制人MFIC胶原的合成。3转化生长因子β1(TGFβ1)3.1TGFβ1及其受体已发现的几种TGFβ1结合蛋白亲和性有交叉，但并不全能传递信息。正常肝脏中TGFβ1表达非常低或检测不到。在实验性及人肝纤维化时其表达则明显增强，mRNA及蛋白水平均...