抗血管生成治疗耐药与肿瘤微环境关系的研究进展[摘要]血管生成对肿瘤的发生、发展及转移起重要作用，抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的新靶点，然而抗血管生成治疗存在耐药现象，且在临床中的益处都是短暂的，通常会迅速地出现肿瘤的生长、进展和转移，这与肿瘤微环境的变化密切相关。目前，耐药机制尚未明确，本文主要从其他促血管生成因子或通道、缺氧微环境、细胞自噬、肿瘤基质细胞及其他血管生成方式等方面简述了肿瘤微环境介导抗血管生成治疗耐药的分子机制，以期发现肿瘤血管生成的新靶点，改善抗血管生成治疗的临床效果。[关键词]抗血管生成；肿瘤微环境；耐药；肿瘤[]R730.2[文献标识码]A[]1673-7210（2016）06（c）-0033-04[Abstract]Angiogenesisplaysanimportantroleintumorgrowth，invasionandmetastasis.Developmentofanti-angiogenicagentsopenedaneweraincancertherapy.However，theresistancetoanti-angiogenicdrugsexists，theclinicalbenefitsaretransientandthegrowth，progression，andmetastasisoftumorsusuallyoccurrapidly，thesearecloselyrelatedtothechangesoftumormicroenvironment.Themechanismsofresistancearenotwellunderstood，thecurrentreviewintroducethemolecularmechanismoftumormicroenvironmentmediatingtheresistancetoanti-angiogenicdrugsfromfiveaspects，suchastheotherangiogenicfactorsorchannel，hypoxiamicroenvironment，autophagy，tumorstromalcellsandothermodesoftumourvascularisation，inordertofindanewtargetoftumorangiogenesisandimprovetheclinicaleffect.[Keywords]Anti-angiogenic；Tumormicroenvironment；Drugresistance；Tumor自20世纪70年代，Folkman[1]提出血管生成对肿瘤的发生、发展、转移起重要关系，并提出通过抑制新生血管形成而达到治疗肿瘤效果的概念，抗血管生成成为肿瘤治疗的新靶点。抗血管生成疗法最初是想通过限制肿瘤获得氧供和营养物质而“饿死”肿瘤，从而限制肿瘤生长和转移的能力[1]，随后Jain[2]提出了使肿瘤血管“正常化”的理论：修复异常的肿瘤血管网使之趋于正常，增加肿瘤细胞氧供，进而增加放化疗的疗效。血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的主要调控者，抑制VEGF及其受体已成为肿瘤的抗血管生成治疗点的焦点。然而抗血管生成药物与其他抗肿瘤药物一样，也存在耐药的现象，在前期临床和临床中的益处都是短暂的，往往只有数月，通常会迅速地出现肿瘤的生长、进展和转移[3]。靶向VEGFR的酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂舒尼替尼和伊马替尼等并不能有效增加胶质瘤患者的总生存期[4]。另有研究发现，舒尼替尼短期治疗人类转移性乳腺癌小鼠，与未给药组相比，治疗组远处转移增加，小鼠生存期缩短[5]。事实上，肿瘤微环境发生的系列改变与抗肿瘤血管生成治疗耐药密不可分。肿瘤微环境是肿瘤细胞在生长过程中与细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长的特殊环境，在这个微环境中细胞及细胞因子相互作用，并发生了极其精细而复杂的变化。本文主要综述肿瘤微环境反应性改变介导抗血管生成耐药分子机制的研究新进展。1其他血管生成因子和促血管生成通道1.1其他的血管生成因子血管生成是一个受多个信号通路调控的复杂过程。VEGF是肿瘤新生血管形成的主要促进因子，但许多研究表明，肿瘤新生血管形成过程中会产生成纤维细胞生长因子（FGF-2）、白细胞介素-8（IL-8）、胎盘生长因子（PIGF）、转化生长因子（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）、基质衍生因子（SDF-1α）等其他促血管生成因子。从理论上讲，任何一种血管生成抑制剂都不可能抑制所有的血管生成因子及其下游信号通路，相反当VEGF信号通路被阻断后可能会代偿性地使微环境中其他生长因子增多。例如，Crawford等[6]发现一些肿瘤经过抗VEGF治疗后，肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞（tumorassociatedfibroblast，TAF）表达的PDGF-C将上调，上调的PDGF-C能促进肿瘤血管生成。在难治性小鼠肿瘤模型中，抑制PDGF-C可阻断血管生成并减慢肿瘤生长速度。在进展期胰腺癌小鼠模型中，单独使用VEGFR2抑制剂（DC101）后，肿瘤中FGF-2表达水平升高，...