质子泵抑制剂长期使用潜在安全性问题摘要随着质子泵抑制剂的广泛应用，其长期使用的潜在安全性问题也逐渐引起人们的关注。本文介绍与质子泵抑制剂长期使用相关的风险。关键词质子泵抑制剂难辨梭状芽胞杆菌氯毗格雷中图分类号：R975.2；R975.6文献标识码：A文章编号：1006-1533(2013)21-0012-04Thepotentialsafetyissuesrelatedtolong-termuseofprotonpumpinhibitorsTangYuming*(DepartmentofGastroenterology,RuijinHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200025,China)AbstractWiththeextensiveapplicationofprotonpumpinhibitorsinclinic,greatattentionshouldbepaidtothepotentialsafetyissuesrelatedtolong-termuseofprotonpumpinhibitors・Thisreviewdescribestherisksassociatedwithlong-termuseofprotonpumpinhibitors.Keywordsprotonpumpinhibitors；Clostridiunidifficile；clopidogrel自20世纪80年代奥美拉哇上市后，各种质子泵抑制剂便以高效、低毒的特性迅速成为酸相关疾病治疗的主要用药。不过，经过20多年的临床广泛应用，质子泵抑制剂的潜在安全性问题也逐渐浮现并受到国内、外学者的重视，其中主要包括质子泵抑制剂与矿物质和维生素的吸收、与难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻(Clostridiumdifficile-associateddiarrhea,CDAD)、与肺部感染、与氯毗格雷的相互作用以及与萎缩性胃炎、胃息肉、胃癌和类癌的关系等问题。1与矿物质和维生素吸收的关系1.1与骨质疏松及骨折的关系人体中的钙主要以离子状态在小肠中被吸收，酸性环境有助于钙的吸收过程：碳酸钙的分解率在pH为1时达96%,在pH为6.1时降至23%[1]。质子泵抑制剂的抑酸作用会导致肠道钙吸收障碍、从而打破钙在骨骼内的稳定状态，长期使用可引起整个机体的钙的失衡，由此提高骨质疏松和骨折的发生率[2]。有研究表明，使用质子泵抑制剂25年患者的骨质疏松性骨折风险提高1.62倍；使用质子泵抑制剂27年患者的髓部骨质疏松性骨折风险提高4.55倍；使用质子泵抑制剂6〜12个月患者的髓部及脊柱骨折风险也有提高[3-5]o质子泵抑制剂提高骨折的风险似乎有时间效应：使用质子泵抑制剂1、2、3和4年患者的醜部骨折的相对风险分别为1.22、1.41、1.54和1.59［6］O但也有研究认为，随着质子泵抑制剂使用时间的延长，患者骨折风险有所降低⑺。1.2与铁缺乏的关系铁盐必须在胃酸作用下解离成可溶性铁离子后才能被吸收。质子泵抑制剂抑制胃酸，患者长期高剂量使用后的有机铁和无机铁在十二直肠的吸收都会减少，可能导致缺铁性贫血。一项回顾性队列研究发现，长期使用质子泵抑制剂患者的血红蛋白、红细胞比容和红细胞平均体积等参数均有所下降⑻。1.3与维生素B12缺乏的关系食物中的维生素B12需经胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能与食物蛋白分离，游离出来的维生素B12与R蛋白及内因子结合并在到达回肠末端后被吸收。质子泵抑制剂会降低胃内酸度，可导致食物中维生素B12的吸收减少。但这一作用并不显著，只有在老年患者中或长期大剂量使用时才会出现维生素B12的吸收减少［9］。1.4与维生素C吸收的关系质子泵抑制剂所致高pH环境会降低维生素C的稳定性，从而降低胃液中维生素C的浓度。具有抗氧化作用的维生素C的减少将导致胃液中亚硝酸盐水平升高［10］。2与CDAD的关系以往认为难辨梭状芽胞杆菌导致的医院获得性感染性腹泻是由于过度使用抗生素引起的，但近年来的研究发现，质子泵抑制剂的使用与难辨梭状芽胞杆菌感染也存在一定的关系。Aseeri等［11］进行的一项回顾性病例对照研究分析了可能与CDAD相关的7个风险因素(包括质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂的使用、肾功能衰竭、糖尿病、免疫抑制、恶性肿瘤和胃肠道疾病)，结果发现CDAD的发生与质子泵抑制剂的使用及肾功能衰竭存在相关性。近期完成的一项纳入23项研究近300000例患者的荟萃分析也提示，使用质子泵抑制剂患者的CDAD发生率提高了65%［12］。3与肺部感染的关系质子泵抑制剂的抑酸作用会导致胃内pH升高，使经口摄入的病原体易定植于胃内，造成胃内细菌过度生长。带菌胃液的反流还可继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被误吸时，所含细菌...