医学论坛生物技术世界交联透明质酸衍生物的研究进展薛茹*胡立娜(河北常山生化药业有限公司河北石家庄050800)摘要:交联透明质酸既保持了天然透明质酸的生物特性,又弥补了天然透明质酸宜分解不稳定的缺陷,因此交联透明质酸可作为医疗、美容和组织工程领域的新型材料进一步扩展研究。主要针对国内外对制备交联透明质酸的各种交联剂进行了介绍,为研究新型透明质酸衍生物提供选择。关键词:透明质酸交联羧基羟基中图分类号:R915文献标识码:A文章编号:1674-2060(2014)08-0058-021前言透明质酸(HA)是广泛存在于皮肤、韧带、关节液和眼睛的玻璃体等组织中的一种粘多糖,它是由(β-l-4)D-葡萄糖醛酸和(β-l-3)N-乙酰基-D-氨基葡萄糖双糖单位重复连接组成的一种线状聚阴离子粘多糖,是构成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要成分,具有独特的理化性质和广泛的生物学功能,在临床上被广泛应用于眼科手术、骨科手术、骨性关节炎和类风湿性关节炎、预防术后粘连以及作为眼科和皮肤外用药物载体。但是由于天然HA在体内易于降解,无法在体内长期存留,难以发挥其优异的物理化学特性,往往会限制其疗效的发挥,应用受到了很大局限。尤其是近年来在预防粘连和软组织填充等方面的应用,要求HA在人体内应具有较长的存留时间,有时甚至要求在体内长期存留。长期以来研究者通过对天然透明质酸进行结构改造和修饰,以期获得具有更优异的物理化学特性,同时保留透明质酸原有良好生物相容性的透明质酸衍生物。目前,国内外大都是通过对交联剂的种类和特性、交联方法、交联工艺等的研究与综合分析,再利用HA多糖链中含羟基、羧基和乙酰氨基三种能被衍生的官能团特性,用不同化学试剂和这些官能团反应得到不同的HA衍生物,由此决定了这些HA衍生物在医学领域中应用的广泛性。2HA的交联改性HA分子中羟基、羧基、N-乙酰氨基以及还原末端是可被化学修饰的四个部位,主要修饰方法有酯化、交联、接枝等。HA的化学结构和HA两个最常用的共价修饰部位—羧基和功能羟基如图1所示[1]。2.1羟基改性2.1.1与环氧化合物交联HA羟基和环氧化合物、反应可以制备HA的交联材料。Malson和Lindqvist首先利用1,4-丁二醇二环氧醚(BDDE)作为交联剂,将HA进行了交联。反应机理是环氧化合物的环氧基在一定条件下打开,然后与HA的部分N-乙酰基-D-氨基葡萄糖上的6位碳上的羟基反应。凌沛学[2]等人在此基础上将反应物按一定比例在50℃下反应交联,随后纯化。而魏长征[3]等人则改良性在温度降为4℃时进行交联反应。HA与BDDE交联产物比天然的HA在体内更稳定,作为组织生物材料其机械性能更好。目前,该产品已经在市场上得到广泛的应用。2.1.2与二乙基烯砜交联二乙烯基砜(DVS)在室温下可与HA的羟基快速反应,得到性质变化很大的HA凝胶。产物在水中的膨胀率取决于凝胶交联度,交联度可由HA相对分子质量、HA浓度、反应介质pH值、HA/DVS比率来控制。HA初始浓度可为0.25％～50％,与DVS反应成凝胶后,用pH≤4的水溶液清洗,所得产物具有高度黏弹性,可作注射剂、器官移植配件及药物缓释系统。未经修饰的HA凝胶表面光滑,其带阴离子特性不适合联合用药。而DVS交联HA制备的水凝胶具有微孔结构,在水和水溶液中平衡吸附容量明显高于普通HA,可应用于预防术后粘连。DVS-HA作麻醉药物缓释基质,也可延长麻醉药物持久作用时间。2.1.3与酸酐交联HA的羟基可以与酸酐或者酰氯进行酰化反应生成酯类化合物。Takashi[4]报道了利用乙酸酐作为酰化试剂合成乙酰化透明质酸(AcHA)的方法。这种物质的物理化学性质因乙酰基的取代度不同而不同。乙酰取代度越高AcHA的疏水性越强。与HA相比,当取代度为3.0时AcHA类化合物表现出来超强的保湿和极好的柔肤作用。由于AcHA可溶于有机溶剂中,如90%的乙醇溶液,作为超强保湿剂不但可以用在水性基底的化妆品中,也可以用在油性基底的化妆品中。2.2羧基交联2.2.1与醇类化合物交联HA羧基在一定条件下均可进行酯化反应,通过酯化反应,HA的理化性质及生物活性得到一定程度的改变。HA的酯化衍生物已广泛应用于生物和医药领域。对醇类化合物研究反应经历了四个阶段,第一阶段:酯化产物无生物活性,主要提高了HA的稳定性;第二阶段:HA主要与具有药物活性的甾醇类化合物的羟...