小分子抗癌药埃罗替尼综述12药研班杨晓靖摘要：本文对埃罗替尼的理化性质，上市情况，药理，药效，毒理研究，国内外研发情况以及合成路线进行了综述，并对各条路线进行了分析比较，初步提出了合理的合成路线。关键词：埃罗替尼抗癌药合成路线1埃罗替尼简介埃罗替尼，又称伊诺替尼、厄洛替尼，英文名为Erlotinib，商品名为塔西法（Tarceva)、特罗凯，CAS：183319-69-9。目前上市的为其盐酸盐形式。1.1理化性质埃罗替尼化学式为：C22H23N3O4·HCl化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐英文化学名称：N-(3-Ethynylphenyl)[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]aminehydrochloride分子量：429.9熔点：228-230℃盐酸埃罗替尼微溶于水和甲醇，几乎不溶乙腈和丙酮等溶剂。当pH值为2时溶解度达到最大，约为0.4mg/ml化学结构式如下：性状：白色粉末固体1.2上市情况埃罗替尼是由罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司联合开发的4—苯氨基喹唑啉类口服抗肿瘤新药。2004年11月美国FDA批准上市治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三线疗法[1,2]。2005年9月在欧洲通过审批上市。2005年11月2日Genentech公司和OSI公司联合宣布埃罗替尼合用吉西它滨用于晚期胰腺癌一线治疗获美国FDA批准。此外埃罗替尼是FDA九年来批准的首个胰腺癌治疗药物，也是首个作为一线疗法在Ⅲ期临床研究中对晚期胰腺癌患者显示生存益处的药物。2007年进入中国，目前已在全球80多个国家上市。上市制剂为片剂，规格有25mg、100mg、150mg三种适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌1.3药理作用埃罗替尼是一种分子靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂。其靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)。其作用机制是在细胞内通过抑制ATP与TK的结合，抑制EGFR-TK磷酸化。阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖，分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡[3、4]。此外，埃罗替尼的抗癌活性除对EGFR的抑制，还可强效抑制生长和存活依赖于ErbB2激活的肿瘤，如从MMTV(小鼠乳房肿瘤病毒)一ErbB2转基因小鼠中分离出的乳腺癌细胞。1.4药效体外研究结果显示[5]，Erlotinib具有广谱抗癌效应。其中对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC)、肾癌、结肠直肠癌、非何杰金淋巴瘤、胃癌、腹膜癌、胰腺癌、膀胱癌均有良好的敏感性，且Erlotinib的抗癌作用有明显的剂量依赖性。在裸鼠中进行的体内实验显示，Erlotinib可有效阻止肝及人类头颈部癌细胞(HNS)异种移植物中EGF诱发的EGFR自磷酸作用。药动学研究表明，埃罗替尼口服吸收充分但较缓慢，单剂口服给药150mg后平均达峰时间为3h，最高血药浓度(1.136±0.865)ug/ml生物利用度接近80％。血浆蛋白结合率可达到90％-95％。该药80％经细胞色素cYP3A4代谢，主要代谢产物OSI420,OSI420也能抑制EGFR的活性，其代谢学特点与埃罗替尼相似。埃罗替尼在体内的过程符合非房室模型，半衰期为(24.43-14.69)h[6]。1.5毒理在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，埃罗替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了埃罗替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。埃罗替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。当家兔埃罗替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的埃罗替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。1.6知识产权情况通过在美国专利全文数据库查询得到埃罗替尼的主要相关专利有盐酸埃罗替尼固体无定形分散形态的制备、晶型结构制备过程、合成方法、联合用药4个方面。国内的专利为：一种盐酸厄洛替尼的制备方法（200710172779.5）盐酸厄...