牙缺失基因的研究进展［摘要］先天缺牙属于牙齿发育异常中牙的数目异常，在临床中是较为常见的疾病，不仅影响患者的咀嚼功能，而且影响其发音、容貌和心理健康。目前遗传连锁和分子生物学研究使得部分综合征性和非综合征性牙缺失的基因突变得以定位。尽管作用机制尚未明了，但现已知涉及的重要突变因子有很多，本文就近年来与综合征性和非综合征性牙缺失相关的基因研究作一综述。［关键词］非综合征性先天缺牙；综合征性先天缺牙；基因［中图分类号］Q786［文献标志码］A［doi］10.7518/hxkq.2013.04.027ResearchprogressongeneinvolvedintoothagenesisLiLan,ZhangBowen,ZhaoZhihe.(StateKeyLabo~ratoryofOralDiseases,Dept・ofOrthodontics,WestChinaHospitalofStomatology,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)［Abstract］Toothagenesis,belongingtotheabnormaltoothdevelopment,isacommondiseaseinclinic.ThediseasenotonlyaffectsthepersonJschewingfunction,butalsoinfluencesthepronunciation,appearanceandmentalhealth・Inthepast,geneticlinkageandmolecularbiologyresearchhavemadeclearofpartofthegeneticmutations'sitesofthesyndromicandnon-syndromictoothagenesis・Althoughthemechanismwasnotclearyet,buttheimportantmuta-tionsarenowknowntobeinvolvedinmanyfactors.Thesyndromicandnon-syndromictoothagenesisrelatedgenearereviewedinthispaper・[Keywords]non-syndromictoothagenesis；syndromictoothagenesis；gene先天缺牙是指牙发育过程中牙的数冃异常，包括个别牙先天缺失、多数牙先天缺失和先天无牙症。牙缺失根据是否冇伴发症状又分为综合征性和非综合征性两种。牙缺失是人类比较常见的先天性颅面畸形，正常人群中患病率为3.5%〜6.5%；乳牙也存在缺失，但发生率低，为0.5%〜0.9%[1]。目前，遗传连锁和分子生物学研究使得部分非综合征性和综合征性牙缺失的基因突变得以定位。本文就非综合征性先天缺牙和综合征性先天缺牙冇关基因的研究进展作一综述。1非综合征性才缺失相关基因非综合征性牙缺失是指山牙齿数目先天不足引起的牙缺失，缺牙数目为1颗或几颗，甚至全口无牙。缺牙数目在6颗以上称多数牙先天缺失，6颗以下称少数牙先天缺失。其常见遗传模式是常染色体显性遗传，但隐性遗传、X连锁遗传、多基因多因子遗传方式也有报道。目前，非综合征性牙缺失的分子生物学发生机制还未全部了解，除了肌节同源盒基因1(muscleseg-menthomeoboxgene1,MSX1)和人类成对盒基因9(pairedboxhomeoticgene9,PAX9)上的一些确定突变与牙缺失有关之外,轴抑制基因-2(axisinhibi-tionprotein-2,AXIN-2)突变可能是牙缺失的诱因［2］。目前对先天缺牙的研究多集中于MSX1和PAX9基因，已有研究［3-4］证明其各自发生突变均可引起非综合征性先天性缺牙。MSX1和PAX9是牙齿正常发育过程中必要的转录因子，Ogawa等［5］发现它们具有协同作用，PAX9基因通过与MSX1基因启动子区域的直接结合而与MSX1蛋白Z间存在遗传上位性，这两个分子还能聚合并协同激活骨形态发生蛋白(bonemor-phogeneticprotein,BMP)-4的转录。1.1PAX9PAX9是转录因子配对盒基因家族成员之一，在动物和人类的胚胎、牙齿发育过程中起重要调控作用。PAX9位于14ql2〜13,mRNA长度为1630bp,由4个外显子构成。其中第4〜131位氨基酸是PAX9基因的DNA结合域，位于第2个外显子内的这个序列高度保守，是PAX9的重要功能域，具冇和某些基因启动子的固定核昔酸序列结合而启动基因转录的功能，在胚胎发育过程中对多种组织器官的发育起重耍调控作用。自从2000年Stockton等［6］首次报道PAX9的框移突变导致先天性缺牙后，国内外己出现了该基因多个不同位点的不同突变类型导致先天性缺牙的报道，涉及的突变类型包括错义突变、无义突变、同义突变、插入突变、移码突变和基因缺失［6-8］o对小鼠胚胎发育的研究发现，在形态学特征未出现前，PAX9已局限表达于将要形成的牙齿间充质细胞中，因此PAX9可作为牙齿萌出位置的标志物，PAX9缺失的胚胎，牙齿发育阻止在蕾状期［9］。Zhao等［10］发现PAX9部分突变引起人类恒蘑牙的缺失，而PAX9的全...