药物性肝损害的研究进展（1青海大学医学院青海西宁810001；2青海大学附属医院消化内科青海西宁81000）【摘要】药物性肝损害是常见的药物不良反应之一，临床表现复杂，诊断困难，发病率高，本文就其发病机制、诊断及防治做出综述。【关键词】药物性肝损害发病机制防治R575A2095-1752（2012）24-0344-02药物性肝损害（druginducedliverdisease）简称药肝，是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害或肝脏本身对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有肝脏基础疾病的患者中。随着临床应用药物种类的不断增加及各类保健药物的应用，药物性肝损害屡见不鲜，发病率逐年上升[1],已成为临床上比较常见的肝病之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升为全球死亡原因的第5位[2]。药物性肝损害发病率及死亡率如此之高且呈上升趋势，越来越引起临床一线医生的重视，对其发病机制、诊断、预防原则及治疗方面的研究仍在不断深入，现综述如下。1药物性肝损害发病机制药物性肝损害具体作用机制目前尚未明确，但其两个主要原因已基本确定，一是长期用药造成药物蓄积中毒或短期内使用大剂量药物导致中毒性肝损害，包括直接毒性作用和间接毒性作用。二是机体对某些药物或其代谢产物的特异质反应，包括免疫因素作用和代谢因素作用。1.1中毒性肝损害中毒性肝损害分为两型：直接损害和间接损害。肝小叶中心区富含细胞色素P450蛋白，具有很强的脱氧化作用，故此区为中毒性肝损害的主要靶位。1.1.1直接肝损害主要是经过肝脏细胞色素P450酶系代谢后产生的毒性产物，如亲电子基等，可引起不饱和脂肪酸过氧化及肝细胞膜破裂，使Ca2+跨膜内流增加，激活Ca2+依赖性磷脂酶，促进磷脂分解，另外，细胞内大量涌入的Ca2+积聚于线粒体内,造成线粒体膜电势丧失，呼吸链功能障碍，促进了氧化自由基产生，最终导致线粒体肿胀、破裂，并由此激活细胞凋亡通路导致肝细胞坏死和凋亡[3]。1.1.2间接肝损害主要由于药物对肝细胞正常代谢的干扰而发生结构的改变。如药物经过I相药酶催化后变为有毒或毒性增加，具有解毒作用的I相酶先天、后天缺乏或1相酶被抑制或诱导，使低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反，II相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积引起等。1.2特异质性肝损害目前研究认为，此种肝损害主要与免疫介导及个体代谢异常有关，而非药物固定毒性所致，以女性多见。1.2.1免疫介导性肝损害药物导致免疫反应的机制仍末完全阐明，一般来说，由于多数药物分子量较小，很少直接激发机体的免疫应答，但对于某些特异质个体来说，这种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害。肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等特点[4]；1.2.2代谢异常性肝损害多与代谢酶的遗传多态性有关。因正常人某种CYP酶的特异性基因的等位基因发生突变、缺失及突变等引起该基因产物（药物代谢酶）遗传多态性改变，引起其代谢能力低下或亢进，致使药物或其中间代谢产物蓄积而发病。如异烟肼引起肝损害具有此特点[5]。根据异烟肼代谢能力分为快乙酰化者和慢乙酰化者。药物在快乙酰化者体内代谢快，生成较多量的肝毒性代谢物乙酰肼，较易引起肝损害，慢乙酰化者多发生体内蓄积，易引起周围神经炎。2国内外常用的药物性肝损害诊断标准2.1目前国际上对DILI临床分型采用的是医学科学国际组织委员会(CIOMS)药物性肝损伤的分型标准，通用的诊断标准有RUCAM评分标准和Maria评分标准。1990年，国际医学科学组织委员会制订Danan方案[6],明确DILI临床分型标准，即ALT／ALP比值>5或ALT升高≥2ULN，诊为“肝细胞性肝损害”；ALP升高≥2ULN或ALT／ALP比值≤2，诊为“胆汁瘀积性肝损害”；ALT≥2ULN，ALP升高，且2<ALT／ALP<5，诊为“混合性肝损害”，该标准一直被国际上沿用。1993年，Danan等改良了Danan方案，制定了急性DILl因果关系评价标准，即RUCAM方案[7]，根据以下所列逐项计分：(1)服药至发病的时间。(2)停药后肝功能恢复的情况。(3)伴随用药的情况。(4)排除其他危险因素如酒精和(或)怀孕以及年龄。(5)除外其它原因如近期肝炎病毒感染、有无严重疾病合并症等。(6)药物既...