卡维地洛片说明书卡维地洛制备工艺改进研究撰写时间：202X年XX月XX日摘要目的：研究卡维地洛的合成并进行工艺改进。方法：以4-羟基咔唑为起始原料，经过缩合、氢解脱除苄基得到目标产物，反应过程采用薄层层析进行监控。结果：该反应总收率为48.3%。目标产物经红外光谱、核磁共振及元素分析确证了其化学结构。结论：改进后的工艺，反应条件温和，质量和收率有较大的提高，环境污染小，适合工业化生产。关键词4-羟基咔唑；卡维地洛；缩合反应；脱苄基反应中图分类号R914.5文献标识码A文章编号1673-7210（2021）06（c）-076-02ImproventofsynthesisprocessforcarvedilolFANGHuizhen,SONGXuyingDepartmentofDrugDevelopment,ZhejiangJinhuaConbaBio-Pharm.Co.Ltd.,Jinhua321016,ChinaAbstractObjective:Tostudyandimprovethesynthesisofcarvedilol.Methods:Carvediolwashigheffectivelysynthesizedfrom4-hydroxycarbazolebycondensationwithepichlorohydrin,N-2-(2-methoxy-phenoxy)ethylbenzylamine;debenzylatedbycatalytichydrogenation.Results:Theoverallyieldwas48.3%.ThechemicalstructuresoftargetproductwerecharacterizedbyIR,NMRandelementanalysis.Conclusion:Thissyntheticrouteissimpleandsuitableforindustrializedproductionwithlowercost,lowerpollutionandhigheryield.Keywords4-hydroxycarbazole;Carvedilol;Condensation;Debenzylated卡维地洛（Carvedilol），化学名为1-（9H-咔唑-4-氧基）-3-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基-2-丙醇，为一种新型α、β受体阻滞剂，具有治疗充血性心力衰竭和高血压双重作用的抗肾上腺素药物。该药由罗氏公司研发成功，202x年首次上市。卡维地洛在β受体阻滞剂中占有举足轻重的位置，和其他β-受体阻滞剂相比，具有降压迅速、持续时间长、副作用小1、抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的作用2。关于卡维地洛的合成，文献报道得比较少，文献3-5是4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑与胺缩合反应生成目标产物卡维地洛，该工艺极易产生二杂质，每步需重结晶，所得产物质量和收率不高。本文在文献6-7的基础上进行工艺改进，为了减少二杂质的产生，2先与带有保护基团的N-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基苄胺反应生成3，3在钯炭的氢化下脱除保护基团，反应后的体系用2mol/L盐酸酸化成盐酸盐，再用10%碳酸钠水溶液中和得到纯度较高的目标化合物4，总收率为48.3%。其合成路线如下：1材料与方法1.1仪器与试剂WRR型熔点仪（上海精密仪器仪表有限公司），24‖元素分析仪（PerkinElmer公司）；HSGF254薄层层析硅胶板（烟台市芝罘黄务硅胶开发试剂厂），ZF-I型三用紫外分析仪（上海顾村电光仪器厂），Avatar360型傅里叶变换红外光谱仪（KBr压片，Nicolet公司）；试剂均为分析纯。1.2实验部分1.2.14-(2,3-环氧丙氧基)咔唑的制备（2）反应瓶中加入(1)（18.3g，0.1mol）、1,4-二氧六环（170.8ml，2.0mol）、1mol/L氢氧化钠水溶液（111ml）、环氧氯丙烷（74.5ml，0.95mol），搅拌，加热至(45±2)℃，反应2.5h，冷却至室温后加入水（373.5ml，20.75ml），用氯仿（333ml，4.13mol）分三次提取，有机层用水洗至pH7，分出有机层减压浓缩至干，往残余物中加入乙醇（150ml，2.58mol），冷却至0~2℃搅拌30min，抽滤，得到（2）13.9g，收率58.1%，mp130~132℃。1.2.2N-苄基卡维地洛的制备（3）将（2）（1g、0.42mol）、5ml水加入反应瓶中，室温搅拌下依次加入碳酸钾（112g、0.81mol）、N-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基苄胺（140g、0.54mol），加毕升温至80~90℃搅拌反应3h，冷却到30~35℃，继续加入1L水搅拌析出固体，抽滤，固体用水洗涤，真空干燥得到白色固体（3）205g，收率99.0%，mp93~96℃。1.2.3卡维地洛的制备（4）将（3）（205g、0.41mol）、乙酸乙酯（24ml、24.5mol）、水（240ml、13.3mol）加入反应釜中，室温下加入20g10%Pd/C，并通氢气，慢慢升温至45~50℃反应8h，冷却至室温，过滤，滤液用3mol/L盐酸调pH3~4，抽滤，滤饼用水、乙酸乙酯洗涤，得到盐酸卡维地洛。将所得固体、乙酸乙酯（350ml，3.56mol）加到反应瓶中，用10%碳酸氢钠溶液（72ml）调节pH7.5，分出有机层，用无水硫...