褪黑激素在治疗中枢神经系统疾病方面的应用分类号：R741：1003-2754(2000)01-0059-02▲近年来，国内外掀起了一个研究褪黑激素(melatonin)的高潮。褪黑激素主要是由松果体所分泌的一种多肽类激素。在体内，色氨酸通过中间步骤转化成血中的5-羟色胺。夜间时血浆中的褪黑激素浓度是其白天时浓度的10倍左右，而将5-羟色胺转化成褪黑激素的酶的活性夜间亦比白天时增加，这些酶的活性的日周期性决定了褪黑激素的血浆浓度的日周期性，在黑暗的时候达到其顶峰，而在明亮的环境下降低。褪黑激素是一个多功能的激素，现在就其在治疗中枢神经系统疾病方面的应用简介如下。1调节生物节律，治疗失眠，改善睡眠质量首先，通过感受光的变化，褪黑激素能够调节哺乳动物的日周期节律。在过去的几年里，科研人员在鸟类和人类的视网膜、大脑以及垂体结节部和下丘脑的视交叉上核中均发现了特异性的褪黑激素受体。人体的视网膜感受外界环境光的强弱变化，并将此信号传递至松果体，影响褪黑激素的产生量。血浆中褪黑激素的浓度变化又作为信号传递至下丘脑的视交叉上核，调节人体的日周期节律。推测褪黑激素通过药理学特异性的鸟苷酸结合蛋白(G-蛋白)偶联受体来实现这些神经生物学反应。研究表明，将实验动物与自然光隔绝，使用日光灯人为地创造出时间长短不同的明暗节律，则实验动物的昼夜活动节律和血浆褪黑激素浓度均相应地随此明暗节律发生变化；如果以不同时间长度为周期在饮用水中加入褪黑激素，则实验动物的昼夜活动节律将根据此周期而改变。多种与皮层下痴呆有关的神经系统疾病包括帕金森病、亨亭顿舞蹈病等均具有快速动眼期睡眠(rapideyemovementsleep,REMS)消失或显著减少伴有梦回忆(dreamrecall)停止等共同特征。根据上述研究结果，临床应用褪黑激素治疗这类疾病，显著改善了上述症状，有效地提高了睡眠质量。2调节人体的免疫功能早在30年代恩格尔(Engel)发现给移植了埃利希氏癌细胞的白化的小鼠服用松果体的一种提取物后，从小鼠体内找到了一种肿瘤生长抑制因子，因而推测松果体与癌之间有一定的关系。数年后又有人重复了用松果体的提取物治疗癌的实验，并随后进行了一系列研究，试找到松果体切除与癌发生之间的关系［1，2］。这些实验证实松果体的切除可导致一定的癌细胞系的生长和增殖。在离体环境下，生理浓度的褪黑激素能够抑制某些种类的乳腺癌细胞系的生长。基于此，有人将松果体称为“癌静止腺体”(cancerstaticgland)。深入的研究结果表明松果体和褪黑激素是重要的免疫调节器官和因子。早期研究发现褪黑激素拮抗应激或皮质醇治疗致胸腺萎缩所导致的免疫抑制；LissoniP等人［3］发现褪黑激素可以稳定转移癌患者的病情，而且使用褪黑激素作为一种免疫佐剂，可以有效地延长黑色素瘤患者的生存期；褪黑激素还能够防止注射了致脑炎的病毒的实验动物发病；在肿瘤免疫治疗中，同白介素2协同作用，同时可以防止肿瘤化疗药物对造血功能的毒性作用。MocchegianiE等人［4］的研究表明生理浓度的褪黑激素能够显著提高松果体切除后的px小鼠的胸腺和周围免疫系统的功能。他们发现，细胞内的锌也参与褪黑激素的免疫增强作用，而且锌、胸腺素和白介素2之间存在显著的正相关性，提示白介素2通过锌参与松果体切除后的小鼠中外源性褪黑激素对胸腺功能的调节作用。综合现在的研究结果，褪黑激素可以通过直接或间接的机制影响免疫系统。褪黑激素能够拮抗皮质激素的免疫抑制作用［5］，增加自然杀伤细胞的细胞毒活性，并与β-内啡呔相互作用，通过淋巴细胞的鸦片类受体刺激T淋巴细胞的增殖反应［6］。因此，有人将褪黑激素归类为免疫调节剂。目前，国内外已经初步联合使用化疗药物和褪黑激素治疗多种中枢神经系统的肿瘤，一方面，褪黑激素可以减轻化疗药物的某些副作用，如对骨髓造血功能的抑制等；另一方面，褪黑激素还能够增强机体的自身免疫力。3自由基清除作用在清除机体内的自由基方面，褪黑激素比其它传统的自由基清除剂具有无可比拟的优点。(1)高效性最早是由Tan及其助手发现褪黑激素是一个自由基清除剂的。BadiR［7］在离体的情况下比较了同样浓度下褪黑激素、谷胱甘肽等的抗氧化能力的强弱，发现褪...