肿瘤转移的分子生物学机制第28卷第4期2006年8月大连医科大'学JournalofDalianMedicalUniversityVo1.28No.4Aug.2006肿瘤转移的分子生物学机制高金花,王琦,胡溢博,赵春艳2(1.大连医科大学检验医学院2003级,辽宁大连116027;2.大连医科大学检验医学院临床生化教研室,辽宁大连116027)摘要:恶性肿瘤不仅在原发部位浸润性生长,累及邻近组织,而且常通过多种途径扩散到其他部位,生成同样类型的肿瘤.肿瘤转移是恶性肿瘤的特征之一,也是导致肿瘤患者死亡的主要原因.恶性肿瘤转移的分子生物学机制可概括为5部分:黏附,降解,运动,血管生成和基因调控.关键词:肿瘤转移;黏附;降解;运动;血管生成;基因调控:R73—37文献标识码:A:1671—7295(2006}04—0305—04肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位浸入淋巴管,血管或体腔,迁移到其他部位继续生长,形成同样类型的肿瘤的过程.它是制约临床治疗效果的一种恶性生物学行为[1l,也是导致患者死亡的主要原因,因此,诠释肿瘤转移的分子生物学机制对于治疗肿瘤,提高患者的生存率至关重要.1黏附与肿瘤转移黏附(adhesion):肿瘤细胞与胞外基质(extracellularma.trix,ECM),层黏连蛋白(Laminin,LN)和纤维连接蛋白(n.bronectin,FN)通过相应受体黏附.在肿瘤细胞转移的过程中黏附包括同质黏附与异质黏附.肿瘤细胞之间同质黏附力减弱,会使肿瘤细胞容易从原发灶中脱离出来,非肿瘤细胞之间异质黏附力增强,会使肿瘤细胞易与宿主细胞或ECM特异结合,增强了肿瘤细胞运动的牵引力,两种黏附共同促进了肿瘤细胞的转移[23.细胞黏附的发生依赖于细胞黏附分子(celladhesion,CAMS).CAMS主要有:钙黏蛋白(cadherin,CAD),整合蛋白(integrins),免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily)等相关的黏附分子.1.1钙黏蛋白(cadherin,CAD)钙黏蛋白是一组依赖钙离子的同种亲和性细胞与细胞间的黏附因子.根据CAD所在组织的不同,钙黏蛋白主要分为E—CAD,P—CAD,N—CAD,最近发现一些新成员如:V一,M一,R一,及T—CAD.其中内皮细胞钙黏蛋白(E—cadherin,E—CAD)是研究较多的钙黏蛋白.E—CAD的重要的生物学功能是加强同型(种)细胞间的黏附和抑制细胞增殖,且通过E—CAD复合体(E—eadherincomplex)发挥作用.E—CAD的下调是肿瘤浸润与转移过程的关键事件,在缺氧和组织坏死的情况下,细胞可释放EGF,TNF—a,增强E—CAD复合体的解体并在细胞内聚集导致细胞侵袭力的增强_3j,如Kiss一1基因编码的54个氨基酸残基与Kiss多收稿日期:2005—11—09;修回日期:20o6—03—02.指导教师:赵春艳(1965一),女,山东人,教授,博士.态受体hGPR54结合后,可激活细胞内磷脂酶c,进一步使细胞内三磷酸肌醇,二酰甘油增加,进而细胞内钙离子浓度增加.钙离子浓度增加可抑制肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞分化和凋亡_4j.I.2整合蛋白(integrins)整合蛋白的主要功能是通过与相应的配体结合,介导细胞与ECM,细胞与细胞的黏附.在结构上,整合蛋白是由a,口两个跨膜亚基组成,两个亚基均由长的氨基胞外段,跨膜端和短的羧基胞内端组成.氨基末端为胞体结合部位识别ECM的RGD序列(Arg—Grg—Asp,精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸),羧基末端为细胞骨架的结合位点,与细胞骨架相连,形成了细胞基质一整合蛋白一细胞骨架的跨膜复合体,双向传导细胞间的信号.整合蛋白介导黏附行为与肿瘤的发生,发展尤其是浸润与转移尤为相关5.在许多肿瘤中,整合蛋白的表达水平与肿瘤细胞的侵袭转移成正相关.Hosotani等_6j发现整合蛋白av岛的高表达与肿瘤的侵袭性及淋巴结转移与否密切相关,且与MMP一2活性相关.I.3免疫球蛋白超家族(Igsuperfamilv)目前发现的免疫球蛋白超家族有70多种分子,其细胞外结构中含有免疫球蛋白结构域,包括细胞间黏附分子(in.tereellularadhesionmolecule一1andmolecule一2.ICAM一1,I.CAM一2),血管内皮细胞黏附分子(vascularcelladhesionmolecule,VCAM)等,通过配体,受体结合介导非Ca2依赖性同质或异质细胞黏附.其他与黏附有关的未分类的分子如选择素,透明脂酸受体和层粘连蛋白受体等.2降解与肿瘤转移降解(degradation)为肿瘤细胞的移动打开通道.肿瘤细胞通过其表面受体与ECM成分黏附后,激活和释放各种蛋大连医科大学第28卷白水解酶降解肿瘤细胞在侵袭和转移中遇到的一系列组织屏障...