细胞生长因子在血管成形术后再狭窄中的作用摘要：细胞生长因子能促进血管内皮细胞的增殖，促进血管内血栓形成，在血管成形术后血管再狭窄中起着重要作用。关键词：细胞生长因子；血管成形术；再狭窄；机制中分类号：R543.3；Q26文献标识码：A：1005-3271（2000）05-0407-03近年来，细胞生长因子的研究有长足进展。在血液疾病，肿瘤等方面的研究国内外有较多报道，但在血管成形术(PTCA)后再狭窄中的作用，国内外报道不多，现将国内外有关文献作一综述。1相关细胞生长因子的种类与特性1.1粒-巨噬细胞集落刺激因子粒-巨噬细胞集落刺激因子(gramulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)是一种糖蛋白，根据组织不同，其碳水化合物组成是多样的，核心蛋白的分子量是14.7KDa，糖基部分的分子量是18～30KDa，染色体的基因位点是5q21-q31。许多组织都能产生GM-CSF，如胸腺，脾，骨骼肌，肺以及巨噬细胞，成纤维细胞，内皮细胞，淋巴细胞。GM-CSF是具有较广谱效应的造血生长因子。它不仅能刺激造血祖细胞的增殖、分化，而且对粒系成熟细胞的存活及功能起着调解作用，对于中性粒细胞的功能调节作用更强。Bruno发现重组GM-CSF不仅使人巨核细胞集落形成增加，也能使集落组成的细胞数增加。GM-CSF还作用嗜酸细胞系及单核吞噬细胞系的成熟细胞。1.2血小板生成素血小板生成素(thrombopoietin,TPO)是一种低分子量糖蛋白，分子量15～48KDa。它由332个氨基酸组成，含有两个功能区域：153个氨基酸组成的N端和179个氨基酸组成的C端。N端具有高度保守性，而C端则显示高度种属多样性。TPO由一个含6个外显子的单基因编码，该基因位于染色体3q27-28［1］。肝脏是合成TPO的主要场所。在正常胎儿和成人肝脏组织中TPOmRNA呈高水平表达，在骨髓成纤维细胞和内皮细胞(endothelialcell,EC)中呈低水平表达，对保持人体血小板稳定极为重要。TPO是一种激素调节因子，它的分泌受外周血小板数量的影响，与血小板数量呈负相关关系。血小板增多，TPO代谢加快，血清中TPO水平下降；反之则增高，且对巨噬细胞及其前期细胞作用加强。TPO主要作用是促进巨核细胞的发育和成熟，增加其倍体数，加速胞浆成熟及量的增加并产生血小板，增加血小板数量和体积。1.3红细胞生成素红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种酸性糖蛋白，由160个氨基酸多肽组成，分子量约30～39kDa。肾脏是合成EPO的主要器官。EPO含有三个N连接，一个N连接的糖基化部位，平均糖基化程度40%，糖基化在生物活性和维持蛋白的结构和稳定上起重要作用。EPO可使祖细胞向幼红细胞乃至成熟红细胞方向分化和成熟。EPO还有抗氧化，稳定红细胞膜的作用，改善红细胞膜脂质流动性和蛋白质构象，促进膜Na+-K+-ATP酶活力，维持膜内外正常渗透压。2促进细胞的增殖作用PTCA后半年内，30%～50%的患者发生再狭窄［2］。再狭窄的形成是多因素作用的结果。其主要机制之一为：血管内皮细胞(vascularendothelialcell,VEC)的移行、增殖；中膜血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell,VSMC)向内膜迁移、增殖，并产生大量基质，使内膜明显增厚；以及粥样硬化阻塞的加速形成，从而使血管腔缩小，甚至完全闭塞。2.1EPO术后血管内皮剥脱区临近的EC向该区域移行、增殖，以初步覆盖该区。当剥脱面积小时，EC迅速再生，没有内膜增殖，当大片剥脱时则产生严重的内膜增殖。Philippe等(1989)报道，PTCA后24hEPO水平显著增高。Anagnostou等(1994)报道，重组人红细胞生成素(rHuEPO)与人脐静脉内皮细胞孵育，可显著增加内皮细胞增殖，促进EC有丝分裂作用，增加EC移行及其趋化性。EPO对VEC增殖移行有剂量依赖性。rHuEPO在5u/mL为刺激EC增殖的最适浓度，剂量越大，增殖移行越明显。以上作用通过内皮细胞表面的EPO特异性受体起作用。动脉中膜的移行增殖为再狭窄形成与发展的重要病理改变。其组织学特点之一是内膜增殖，主要成分VSMC。EC损伤后产生分泌的内皮素-1(endothlin-1,ET-1)具有强烈缩血管效应，促使VSMC增生和血小板聚集作用。Carlini等(1993)报道，应用rHuEPO刺激牛肺动脉内皮细胞，EPO显著增加ET-1释放，增加平滑肌细胞增生和肥大。rHuEPO直接刺激ET-1释放与时间相关，在12h达到...