B-内酰胺酶抑制剂探究及开发摘要B-内酰胺酶抑制剂对各种革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌等所产生的内酰胺酶均有广泛的抑制作用,临床研究确认其与B-内酰胺类抗生素的复合制剂用于呼吸系统、腹腔、皮肤和软组织等感染的经验治疗有效，用于中性粒细胞减少的发热、院内感染也有效。B-内酰胺类抗生素/B-内酰胺酶抑制剂复合制剂治疗混合感染特别有效，用于多重耐药菌如不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌所致感染治疗亦在增加。本文简要介绍B-内酰胺酶抑制剂的发展和开发近况。关键词B-内酰胺酶抑制剂研究与开发中图分类号：R978.11文献标识码：A文章编号:1006-1533(2010)05-0222-05ResearchanddevelopmentofB~lactamaseinhibitorsDINGTian-ranl*,ZHANGYong-xin2**(1.ShanghaiPublicHea1thClinicalCenterAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai,201508；2.HuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai,200040)ABSTRACTP-Lactam/B—lactamaseinhibitorisabletoinactivateawiderangeof-lactamasesproducedbyGram-positive,Gram-negative,anaerobicandevenacid-fastpathogens.Clinicalexperienceconfirmstheirefficacyintheempiricaltreatmentofrespiratorytract,intra-abdomina,andskinandsofttissueinfections.Thereisevidencetosuggestthattheyareeffectiveintreatmentofpatientswithneutropenicfeverandnosocomialinfections.P-Lactam/P-lactamaseinhibitorcombinationsareparticularlyeffectivetotreatpatientswithmixedinfections・B-Lactamaseinhibitorshavegainedmoreandmoreimportanceintreatingvariousmulti-resistantpathogenssuchasAcinetobacterspeciesandStenotrophomonasmaltophilia・Thisreviewgivesusabriefintroductionoftheresearchanddevelopmentof3-lactamaseinhibitors・KEYWORDSP-lactamaseinhibitors；researchanddevelopment1发展历程早在1966年，Glaxo公司一研究组的0，Callaghan等就描述、报道了能够抑制革兰阴性菌产生的B-内酰胺酶的物质。20世纪70年代中期，质粒编码的内酰胺酶快速蔓延，全球开始报道社区获得性奈瑟菌能产生TEM型B-内酰胺酶，使单药青霉素(氨节西林)的疗效降低。因此，B-内酰胺酶抑制剂与内酰胺类抗生素联合给药便引起了人们强烈的兴趣。之后，B-内酰胺酶抑制剂的研发进一步加速，制药企业开始将主要精力投入到筛选合适的B-内酰胺酶抑制剂上，首要目标是对抗A组葡萄球菌、TEM-1和K1B-内酰胺酶，其次是抑制C组P99头胞菌素酶。后来，B-内酰胺类抗生素/B-内酰胺酶抑制剂的复合制剂逐渐广泛用于临床，给治疗耐药菌感染、混合感染和院内感染等提供了有效的药物［1］。1.1克拉维酸克拉维酸是第一个筛选成功的B-内酰胺酶抑制剂。在1976年召开的美国“多学科抗微生物药物与化疗会议(InterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotheraby,ICAAC)上，Beecham公司一小组首次报道了克拉维酸。克拉维酸是一种从链霉菌中分离得到的新型氧青霉烷类化合物，能够增强氨节西林对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和产质粒编码的B-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的抗菌活性。1979年报道了口服阿莫西林/克拉维酸治疗尿路感染、1980年又报道了阿莫西林/克拉维酸治疗严重组织感染的临床试验结果。然而，阿莫西林/克拉维酸最常用于治疗上呼吸道感染、尤其是中耳炎。此后，替卡西林/克拉维酸静脉给药被用于治疗院内感染。1.2舒巴坦舒巴坦是一种半合成的青霉烷矶类化合物，在1978年ICAAC上被首次报道，抑制B-内酰胺酶的作用类似于克拉维酸，但总体效能较低。虽然起初研究的是氨节西林/舒巴坦和头胞哌酮/舒巴坦，但最终被广泛应用的是氨节西林/舒巴坦尤其多用于妇科感染。舒巴坦本身对不动杆菌具有抗菌活性，故近年来随着不动杆菌感染增加，氨节西林/舒巴坦已成为一种重要的治疗药物。1.3他哩巴坦他哇巴坦也是一种半合成青霉烷枫类化合物。哌拉西林/他哇巴坦最初被成功用于治疗产B-内酰胺酶的需氧菌和厌氧菌混合感染。他呢巴坦的抑酶能力与克拉维酸相似或稍弱，但强于舒巴坦(国内的主流意见是他哇巴坦的抑酶作用与克拉维酸相似或稍强[2],此点有待商榷)。不过，他哇巴坦对产...