葡磷酰胺在大鼠体内的代谢研究孙玉明2,陈笑艳I,钟大放“（1.中国科学院上海药物研究所，上海201203；2.沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室，辽宁沈阳H0016）摘要：目的初步阐明葡硯酰胺在大載体内的代谢悄况。方法大W■静脉给予1B磷酰胺50mg・kg‘，采用液相色谱•质谱联用法对大駄尿中的代谢产物进行分析。分别在正、负离子两种检测方式采用一级全扫描、产物离子扫描、中性丢失扫描、母离子扫描等多种扫描方式下对代谢物进行检测。结果在正离子检测方式下，除原形外共检测到两种代谢物•即异磷酰胺氮芥和异硯酰胺氮芥脱卤素后生成的单胺丙陀基衍生物；在负离子检测方式下，由于异磷酰胺氮芥等化合物无质谱响应而只检测到葡确酰胺原形。稳定性实验证明在大駄尿中所检测到的两种化合物为代谢产物而菲降解产物。结论葡磷酰胺在大臥尿样中主要以原形的形式存在，另外还检测到异磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥的单胺丙吹基衍生物两种代谢产物。关律词：葡硯酰胺；液相色谱•申联质谱法；代谢产物中图分类号：R917文飆标识码：A文章编号：0513・4870（2006）06・0513-05IdentificationofglufosfamidemetabolitesinratsSUNYu-ming2,CHENXiao-yan1,ZHONGDa-fang1*(/•ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201203、China;2.LaboratoryofDrugMetabolismandPharmacokineticstShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016fChina)Abstract：AimToelucidatethemetabolicpathwayofglufosfamideinrats.MethodsInthisstudy,aliquidchromatography-tandemmassspectrometricmethodwasdevelopedandappliedtocharacterizethemetabolitesofglufosfamideinraturine,afteranivadministrationof50mg•kg1.Theanalysiswasperformedundertwoionizationmodesintwodifferentchromatographicsystems,separately.Tomakesurethatthecompoundsdetectedinraturineweremetabolitesordegradationproducts,thestabilityofglufosfamide,isophosphoramidemustard(Ml),andthedegradationproductsofMlinurinewereinvestigated.ResultsInpositiveionizationmode,besidesglufosfamide,twometabolitestisophosphoramidemustardandmonoaziridinylderivativeofisophosphoramidemustard9weredetected.Innegativeionizationmodetonlyglufosfamideitselfwasdetectedtwhilederivativesofisophosphoramidemustardhavenoresponseinsuchcondition.ConclusionGlufosfamidewasmainlyunchangedexcretedinurinetandtwometabolitesweredetectedasisophosphoramidemustardandmonoaziridinylderivativeofisophosphoramidemustard.Keywords:glufosfamide；LC-MS；metabolite匍磷酰胺为一种新型烷化剂，其结构中含有一分子的异磷酰胺氮芥（异磷酰胺的活性代谢物）和一分子的6葡萄糖•二者通过糖昔键相连。其结构收梢日期：2005-08-04・基金项目：国家高技术研究发展计划（863计划）资助项目（2OO5AA2Z3C7O）.•通讯作者Tel/Fax：86-21・50800738.E-mail：zhongdf（9chin■・com如图1所示，其中缺少环状结构而不释放尿道上皮刺激物丙烯醛。与传统的烷化剂（如环磷酰胺和异磷酰胺）不同•匍磷酰胺不需要在肝脏中进行代谢活化。近期研究⑴发现它以原形通过SAAT1而转运进入细胞•而其活性部位异磷酰胺氮芥同时被释放或在胞内匍糖昔酶的作用下水解后释放⑵。I期和II期临床研究表明，葡磷酰胺具有抗乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌和腕腺癌的活性f3'5,oStuben等⑹采用”P和“C核磁共振谱法，在SD大鼠尿样中除葡磷酰胺原形外共检测到3种代谢产物，其中一种为异磷酰胺氮芥，而另外两种代谢产物未能鉴定其结构。本文采用液相色谱•质谱联用法对大鼠尿样中的代谢产物进行了结构鉴定和推测,初步阐明了簡磷酰胺在大鼠体内的代谢情况。材料与方法仪器与试药美国ThermoFinnigan公司TSQQuantumUltra型三重四极杆串联质谱仪，配备电喷雾电离源（ESI源）及Xcalibur1・4软件；日本岛津公司LC-10ADvp泵和SIL-HT型自动进样器。葡磷酰胺（纯度为99・2%）和异磷酰胺氮芥（纯度＞99.2%）由江苏豪森药业股份有限公司提供，甲醇、乙睛为...