PPARv受体在胃肠恶性肿瘤中探究进展胡剑峰综述张审校❷：1009-5519(2007)06-0838-03:R73文献标识码：A1990年Issemann等［1］首先发现了一种能被一类脂肪酸样化合物氧化物酶体增殖剂激活的笛体激素受体，被命名为过氧化物酶体增殖蛋白激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,PPAR)oPPARs通过与配体结合活化，再与视黄酸受体(retinoicXreceptor,RXR)形成二异聚体，与目的基因上游的PPRE(peroxisomeproliferatorresponsiveelement结合，形成受体-共调节因子-DNA或蛋白质-DNA复合体，促进目的基因的转录oPPARs有3种不同亚型，分别是PPARa、PPARB、PPARYo其中PPARy最具脂肪组织特性，其生物学功能复杂，参与脂肪、糖的代谢、单核细胞激活、炎症反应、肿瘤细胞分化和凋亡等生理病理过程，尤其与胃肠恶性肿瘤的关系密切。本文就PPARy的结构、分布及其在胃肠道恶性肿瘤发生发展过程中的研究进展作一综述。1PPARy概述1.1PPARy的亚型和分布：人类的PPARy基因位于染色体3p25。目前发现,PPARVmRNA有四种剪接体，即PPARY1、PPARY2.PPARY3.PPARy4o四种剪接体的产生源于PPARY基因的不同剪接和不同启动子的使用。它们具有六个相同的3’编码外显子，区别仅在于一个5’外显子。PPARY1和PPARV3具有相同的蛋白质序列。与之相比，PPARY2在N末端多了30个氨基酸，其原因是PPARY2特异性5’外显子含有一个额外的翻译起始点。PPARY1和PPARY2启动子和蛋白质序列的差异使其具有不同的基因表达模式和生物学功能[2]oPPARV1广泛分布于全身组织；PPARY2主要在脂肪组织和肝脏表达；PPARY3在脂肪细胞、巨噬细胞和结肠上皮细胞表达；PPARy4的分布目前还不清楚。1.2PPARy的结构：与其他核受体相似，PPARy在结构上也含有4个功能域，即N端配体非依赖的转录活化域(AF-1),由高度保守的两个锌指结构组成的DNA结合域、较链区及一个较大的C末端激素结合区域，含配体结合域和配体依赖的转录活化域(AF-2)。AF-2还可以与拮抗剂结合被阻断。AF-1、AF-2的活性因易感细胞和目的基因的PPRE而变化。目前研究表明，AF-2的磷酸化可以影响受体/配体的亲和力从而调节PPARy的活性。1.3PPARy的配体：许多外源性PP、脂肪酸及其代谢产物都是PPARy的激活剂，它们在结构上有一个共同点,含有竣基功能基团和一个疏水区。PP和脂肪酸与PPAR结合后能使其成为转录激活复合物，与RXR结合后发生一系列的生物学功能。根据PPARy配基的不同，将其分为天然配基和合成配基天然配体主要有：必需脂肪酸及其代谢产物，如亚油酸；前列腺素衍生物，有15d-PGJ2等；其他配基如土槿皮酸等。合成配体包括嗟哩烷二酮类药物；竣酸类激动剂；LTD4受体拮抗剂；其他类型的激动剂如异呃哇烷二酮类衍生物、GW0072等⑶。2PPARy与胃肠道恶性肿瘤2.1PPARy与食管癌：PPARy活化对食管癌具有抑制作用，Takashima等［4］研究发现食管鳞状细胞癌均有PPARYmRNA和PPARy蛋白的表达，15—d—PGJ2能剂量依赖性抑制食管鳞癌细胞系TE-2、TE-5、TE-8、TE-9的增殖，且癌细胞分化愈差其抑制越显著°Fu激i等［5］研究发现暴露于曲格列酮的人食管肿瘤细胞系TE-13的细胞周期在G1期受到阻滞，周期素cyclinD1和cyclinE表达减少，同时还检测到DNA梯度的形成和凋亡相关蛋白的表达增加，提示曲格列酮通过G1期抑制和促进凋亡，抑制食管肿瘤细胞的生长。Terashita等［6］研究55例原发性食管鳞状细胞癌PPARymRNA的表达与患者预后的关系发现，PPARymRNA在食管癌细胞的表达较正常食管黏膜显著减少，在有广泛淋巴结转移患者中的表达明显低于非广泛转移的患者，PPARymRNA低表达的患者术后生存期明显短于高表达患者，PPARy蛋白在食管鳞状细胞癌组织中的表达也低于正常食道鳞状上皮，提示食管癌患者预后不良与PPARy基因的表达减少有关。不同的RARB亚型对人类致癌作用有相反的生物效应。体内外试验均表明RARB2可以抑制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞凋亡，且RARB2在许多癌组织和癌细胞系表达均减少。Xu等［7］研究发现食管癌组织及食管癌细胞系RARB2、PPARy表达较正常食管黏膜显著减少，而RARB4、yclinDl和EGFR的表达较正常食管黏膜明显升高。提示PPARy可能通过和RARB2组成二聚体，与目的基因上游的PPRE结合...