血管内皮生长因子及其受体与肿瘤关系的研究进展关键词内皮生长因子；受体，细胞表面；肿瘤中国书分类号R73；R392文献标识码A1001-7399(1999)01-0060-031983年Senger等发现了血管通透因子VPF(vascularpeameabilityfactor)，又名血管内皮生长因子VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)。从此，围绕VEGF特别是其与肿瘤的关系开展了大量研究。笔者就近年来VEGF及其受体与肿瘤关系的研究作一综述。1VEGF的特性、表达及生物学功能1.1特性VEGF相对分子量为3.4×104～4.5×104，是由二硫键连接的糖蛋白二聚体，由同一N端而其他区域有某些差异的两条多肽链组成。VEGF基因位于染色体6p21，3，该基因经过转录水平的剪切，可产生5种不同的转录子，分别编码23，121，165，186和206个氨基酸多肽，大多数情况下以VEGF165表达为主。VEGF是一种典型的外分泌蛋白。1.2表达用原位杂交和免疫组化方法，在健康人体多数组织均可检测到VEGFmRNA及其蛋白的表达，但表达量甚微。在外伤愈合、胚胎发育和增殖期子宫内膜这些血供需要量增加血管生成数增多的情况下，VEGF呈较高水平表达。而在肿瘤细胞，VEGFmRNA及其蛋白均有过量表达。1.3VEGF的生物学功能1.3.1增加血管通透性VEGF主要增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是已知最强的血管通透剂。其机制是血管内皮细胞胞质中一些VVO(vascular-vacuolarorganelle)的作用〔1〕。每个VVO一般由十多个囊液泡组成，囊液胞之间通过3层单位膜相连，膜间有一个可被开启的小窗，当该窗开启时，血液中大分子物质可以通过相互连接的囊液泡，进入周围的组织间隙中。免疫组化证实血管内皮细胞的基底膜面和VVO都有结合的VEGF，局部注射VEGF后VVO的功能增加，由此可见，VEGF通过增加内皮细胞内VVO的功能使血管通透性增加。血管通透性的增加，一方面导致癌性腹水或肿瘤间质水肿，另一方面导致血浆蛋白、纤维蛋白原、液体经血管外渗，引起细胞外基质改变，促进血管形成和新基质形成，从而为肿瘤生长、浸润及转移提供基础〔2〕。1.3.2促进血管形成VEGF是选择性有丝分裂原，它通过其受体使血管内皮增殖，同时，如上所述，通过增加细胞外基质对血管起作用。另外，VEGF改变了内皮细胞基因的活化形式，上调了uPA、tPA和PAI-1的表达，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管形成。虽然VEGF对血管形成的调控占主导地位，但血管形成过程复杂，还有其它因子参与，如碱性纤维母细胞生长因子等。1.3.3其它研究者还发现VEGF通过干扰树突细胞(一种抗原递呈细胞)的成熟而影响肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避免疫监视，因此抑制VEGF的肿瘤免疫治疗效果而不仅仅是抑制肿瘤血管形成〔3〕。通过对AIDS-卡波西肉瘤的研究发现，VEGF受体的表达除血管内皮外还出现于肿瘤细胞，用VEGF反意核甘酸法可特异地阻抑VEGF蛋白产生，并可以剂量依赖的方式抑制肉瘤细胞生长。这提示VEGF可能以这种自分泌方式刺激肿瘤细胞的生长〔4〕。2VEGF受体的特性、表达及功能2.1特性VEGF通过其受体发挥作用。目前已知VEGF有3种受体：Flt-1(fmsliketyrosinekinase-1),KDR/Flk-1(kinaseinsertdomaincontainingreceptor/fetalliverkinase-1),Flk-4，三者同属酪氨酸激酶受体。KDR与Flt-1是2种最重要且研究得最多的受体，其基因分别定位于染色体13q12和4q12，相对分子量分别为1.6×105和1.8×105。2.2表达许多肿瘤的血管内皮细胞高度表达这2种受体，提示VEGF可能通过旁分泌、自分泌两种途径发挥作用〔5〕。Flt-4存在于胚胎及成年后的淋巴管内皮细胞，肿瘤Flt-4表达阳性与淋巴结转移有关〔6〕。2.3功能VEGF受体功能对小鼠胚胎干细胞基因靶向处理，使KDR、Flt-1受体缺乏，结果小鼠胚胎血管生成严重障碍〔7，8〕。两种受体均能与VEGF发生特异性高亲和力结合，但作用有点不同。KDR有化学趋化和促分裂作用，此受体缺乏的小鼠主要表现为内皮细胞成熟障碍，并有造血干细胞的严重减少，VEGF使血管内皮细胞分裂、增殖、通透性的活性增加可能是通过KDR介导的。采用抗独特型法(antiidiotypic)得到作用于KDR的激活剂J-IgG，将其引入VEGF缺乏的组织引起体外细胞增生，在移植了前列腺癌的裸鼠的腹膜内注射J-IgG，明显促进肿瘤...