南开大学现代远程教育学院考试卷2020年度春季学期期末(2019.9)《药学概论》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（15）题目中任选一题，写成期末论文。1）试论有机合成在新药创制中的作用2）试论述药学与化学和医学的关系3）试论述中药与天然药物的区别4）简述天然药物化学在新药研究中的作用5）结合自己的专业背景论述中药现代化的方法6）试论述药物化学在新药研究中的作用7）简述先导化合物的发现的主要途径8）简述药理学研究在新药创制过程中的作用9）简述人类基因组计划对新药创制的影响10）论述药物制剂对药物药效的影响11）试总结近二十年来药物制剂方面出现的新技术12）结合反应停事件论述药物安全性评价的重要性13）简述高效液相色谱在药物分析中的作用14）简述药理学在新药创制中的作用15）简述生物工程在新药创制中的作用。二、论文写作要求论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。三、论文写作格式要求：论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；论文字数要控制在3500－4000字；论文标题书写顺序依次为一、（一）、1.。四、论文提交注意事项：1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。3、不接受纸质论文。4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。论述药物制剂对药物药效的影响实例自从组合化学与基于结构的药物设计相结合以来,目前已经报道了不少采用如上策略寻找高活性化合物的例子,充分显示了这种策略的威力。由于“由内向外”策略应用的比较广泛,下面举两个这方面的例子来说明。非肽类凝血酶(thrombin)抑制剂的设计凝血酶抑制剂可用于心血管疾病的治疗。1999年,Bohm等[27]报道了采用基于结构的组合库设计策略,首次获得了分子量小于400且Ki(抑制常数)小于100nmol/L的thrombin抑制剂。他们采用的合成路线为醛与伯胺反应,形成亚胺,然后将亚胺还原得到最终产物(仲胺)。·758·化学通报2004年第10期wwhxtb.org根据合成路线,他们从ACD数据库中按照一定的要求(MW<300,二醛及含有超过C6的脂肪碳链除外)选出了5300种伯胺及540种取代苯甲醛,则可能库的容量为5300×540=2862000。然后用程序CORINA[28]产生每一种构建块(buildingblock)的3D结构。为了连接的方便,将ArCHO转变为ArCH2,然后通过亚甲基上C—H键与N—H键的叠加将两个构建块连接起来。在库的设计时,首先采用LUDI算法[29,30]将伯胺对接到thrombin的结合位点上。然后,根据一定的规则(与thrombin底端的Asp189侧链至少有一个氢键,且预测的Ki<1mmol/L)过滤后,命中65个化合物。这个过程在SGIR5000工作站上耗时8min。活性最高的4个胺见表1。接着,又将余下的构建块连接到化合物1中氨基的氮原子上,然后再与结合位点对接。这个过程耗时20min,命中98种醛。根据打分函数值及易得性,选择10种醛用于最终合成(化合物5～14),活性数据列于表1。从结果可以看出,采用“由内向外”的基于结构的组合库设计策略,仅合成一个含有十种化合物的组合库,就找到了抑制能力达Ki<100nmol/L且MW<400的化合物,显示了这种策略在新药创制中的应用价值。新药创制中所需要的先导化合物(leadcompounds)出现的速度却越来越慢。组合化学及高通量筛选(HighThroughputScreening)技术出现以后,由于它们能使人们在短时间内合成与筛选大量的化合物,使新药创制发生了戏剧性的变化。通过这种方法,化学家们确实发现了一些先导化合物[1,2]。2000年4月,第一个完全采用组合化学技术发现和优化的抗生素类药物Zyvox(1inezolid)经美国食品与药物管理局(FDA)批准上市,显示了组合化学对新药创制的巨大促进作用。但是,人们也逐渐认识到组合化学是具有一定的“非理性”的行为,单纯地增加合成与筛选化合物的数量,并不能提高发现新的先导化合物的命中率(hitrate)。实际上,从未进行优化的化合物库中...