雌激素与糖尿病肾损伤研究进/PC顾向晨(上海中医药大学附属岳阳中丙医结合医院肾内科200437)【中图分类号】R58【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)25-0027-02虽然目前有很多关于雌激素对糖尿病肾损伤研究，但仍存在诸多疑问。木综述目的在于总结临床与动物实验关于雌激素对糖尿病相关肾损伤的影响。众多研宄认为雌激素可以影响和调节非糖尿病引起慢性肾脏病进展。很多临床试验提示，男性患者肾脏损害的严重程度及进展速度较同年龄女性患者严重，这种情况在膜性肾病，IgA肾病及多囊肾病[9]等疾病中均得到证实。然而其他试验亦证实性别差异在肾脏疾病进展中基木无影响，与此同时绝经期后女性肾损害反而更为严重。实验研究也支持这个结论，在非糖尿病引起慢性肾脏病中，由于雌激素与睾酮的相反作用，雌激素可保护肾脏，而雄激素加重肾损伤。例如，Dublier等在卵巢次全切易硬化ROPOS/+小鼠模型中发现，雌激素缺乏可加重贤病进展[13],而雌二醇替代治疗可以延缓肾小球硬化。与之相比，在雌激素受体α敲除的转基因雌性小鼠，由于它们血清睾酮水平的上升而出现肾小球硬化。实际上，卵巢次全切通过抑制雌激素受体α敲除雌性小鼠内源性雄激素产生，从而预防了肾小球功能障碍的发生。相反，睾酮刺激可在卵巢次全切B6小鼠中诱发肾小球硬化，然而由于卵巢切除术引起雌激素缺乏对B6小鼠肾脏功能无影响。性别是否对1型或2型糖尿病相关肾损害有影响，目前仍无定论。若干临床研宄提示，糖尿病肾损害在男性患者进展较女性患者严重。然而有些临床研究发现，女性可加快糖尿病肾损害进展。另外有些报道认为男性和女性肾脏疾病的发病率和病情进展速度差别无统计学意义。例如，研宄表明，无论是正常血压1型糖尿病患者有或无慢性肾脏病,还是明确糖尿病肾病患者，男性是微量白蛋白尿和大量白蛋白尿发生的危险因素。与之相反，无论在一项随访3年卡托普利治疗1型糖尿病患者的随机对照试验，或一项吸烟影响的前瞻性研究，以及一项随访正常蛋白尿1型糖尿病患者10年的丹麦研究均提示无性别差异。最后，在奋些临床研究中提示女性患者是1型糖尿病进展成糖尿病性肾病的危险因素，但由于以上研究纳入的试验对象多为儿童或青春期患者，所以可能影响了实验结果。与1型糖尿病相同，在2型糖尿病中研究的数据结果也奋争议。绝大多数研究表明在男性2型糖尿病患者中蛋白尿发生率较女性患者明显增多，并且男性较女性冇更人风险进展成糖尿病性肾病。然而，冇两项人型随机试验却提示女性患者肾脏疾病进展速度快于男性患者，但可能与试验纳入较多例数绝经后妇女有关。在美洲裔、西班牙裔、印第安人种研究发现，2型糖尿病女性患者较男性患者更易进展成终末期肾病。少数药物干预性实验研究了雌激素替代治疗对糖尿病肾损害的疗效。U服雌激素及合成孕激素可减少2型糖尿病绝经后妇女的蛋白尿并改善其肾小球滤过率。与之相似，选择性雌激素受体调节剂雷诺昔芬可缓解2型糖尿病绝经期后妇女蛋白尿进展。然而，也旮报道表明，无论单纯雌激素治疗或雌孕激素联合治疗均可增加2型糖尿病围绝经期妇女微量白蛋白尿风险，冋样雌激素联合安宫黄体酮治疗6月并不能缓解2型糖尿病绝经后妇女由于持续高血糖引起的微量白蛋白尿。而且，U服含奋高浓度而非低浓度雌激素避孕药可能与1型糖尿病女性患者蛋白尿发生有关。动物实验研究发现，无论在糖尿病初始阶段或糖尿病未经治疗几周之后,雌激素替代治疗对功能性（蛋白尿）或结构性（肾小球硬化或肾小管间质纤维化）的肾损伤发生均有保护作用。可能与以下细胞调节机制有关：TGF-β合成减少，IV型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白沉积减少及MMPs（金属基质蛋白酶）合成增加。实验亦表明雷诺昔芬通过相同的机理可减少蛋白尿，缓解肾小球硬化和肾小管间质纤维化。但0前仍有报道表明，雌激素对OLEFT大鼠的蛋白尿无作用，并会加重蔗糖喂养糖尿病人鼠的糖尿病肾病程度。以上实验结果提示雌激素疗效可能与动物疾病模型，治疗吋间，和给药剂量有关。有趣的是，在由于睾酮生成不足而演化成肾小球硬化的雌激素受体α敲除雌性小鼠，但经实验刺激成为糖尿病模型却可延缓蛋白尿和肾小球硬化的发...