生物物理学报2012年4月第28卷第4期:ACTABIOPHYSICASINICAVol.28No.4Apr.2012:317-323317-323线粒体铁蛋白与铁相关的神经退行性疾病赵亚硕1,石振华1,常彦忠1,21.河北师范大学生命科学学院,石家庄050024;2.河北师范大学分析测试中心,石家庄050024收稿日期:2012-03-12;接受日期:2012-03-27基金项目:国家自然科学基金项目(10979025,河北省杰出青年基金项目(C2010002032通讯作者:常彦忠,电话:(031186267215,E-mail:chang7676@163摘要:在哺乳动物体内,线粒体铁蛋白(mitochondrialferritin,MtFt是一个无内含子的基因编码的蛋白,与胞质中的H-ferritin具有较高的同源性,也具有亚铁氧化酶的活性,特异性地在线粒体中表达。近年来的研究发现,过表达MtFt可以使线粒体免受由铁引起的氧化损伤。本文主要介绍MtFt在结构功能上的特点,及其在与铁相关的一些神经退行性疾病中的保护作用。关键词:线粒体铁蛋白;氧化应激;神经退行性疾病:Q426;Q58DOI:10.3724/SP.J.1260.2012.20038引言铁是机体必需的微量元素之一,广泛参与机体的代谢过程,如氧气的运输、DNA的合成和电子传递等[1]。机体内的铁水平是受到严格控制的。铁缺乏会影响正常生理功能的发挥;铁过多则可诱导线粒体内自由基的生成,进而造成脂质过氧化损伤,严重时将导致细胞死亡[2]。越来越多的研究表明,帕金森氏症(Parkinson'sdisease,PD和阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,AD等神经退行性疾病患者脑内神经元的死亡可能与脑铁沉积有关[3]。而线粒体铁蛋白(mitochondrialferritin,MtFt是一种新发现的铁蛋白,特异性地表达在线粒体内,它的表达在维持细胞内铁水平及线粒体内的氧化反应方面发挥着重要的作用,进而为一些与铁沉积相关的神经退行性疾病提供一种保护作用。MtFt的分布和功能特点MtFt的分布MtFt是一种铁储存蛋白,属于ferritn家族。2001年,Levi等人[4]首次报道了人类的一个无内含子的基因编码的新铁蛋白基因,其成熟的表达产物定位在线粒体上,因此命名为线粒体铁蛋白(mitochondrialferritin,MtFt。最初,他们利用数据库搜索,BLAST比对人的基因序列,发现MtFt基因与人的H-ferritincDNA具有很高的同源性。随后,在其他哺乳动物体内也发现了MtFt基因的同源基因,比如黑猩猩、小鼠、大鼠和狗。植物和黑腹果蝇317ACTABIOPHYSICASINICA|Vol.28No.4|Apr.2012铁的组织却不表达[7],同时发现MtFt在精子和成红细胞贫血患者的成红细胞中表达量很高[8]。之后,通过免疫组织化学的研究,发现MtFt能够在小鼠的心脏、脊髓、肾脏及胰岛的Langherans细胞和平滑肌细胞中表达,并且再次确认了MtFt不在肝脏表达,这表明MtFt的蛋白水平可能与铁的储存没有关系[9]。而且,MtFt主要表达在一些代谢比较旺盛、耗氧量比较多的细胞内,这可能与线粒体的功能具有一定相关性。MtFt的分子特点人和小鼠的MtFt都是由无内含子的基因编码,并具有一些加工后假基因的特性,如无polyA尾巴残基和侧翼重复序列。人的MtFt基因定位于染色体5q23.1[7],小鼠的MtFt基因定位于18号染色体,与人的mRNA具有84%的同源性[9]。哺乳动物的MtFt编码1kb左右的mRNA,在其mRNA上并没有铁依赖的IRE序列[1],所以,MtFt的表达并不受IRE/IRP的调控[8]。MtFt的前体由242个氨基酸组成,不同于胞质中的ferritin,在其N端有一个由60个氨基酸组成的信号肽,可以引导其进入线粒体,然后,在蛋白酶的作用下切除信号肽,成为成熟的蛋白。成熟的MtFt与H-ferritin结构相似,它们之间具有79%的同源性。在哺乳动物体内,MtFt首先表达的是30kDa的前体蛋白,进入线粒体之后,切割成为22kDa的亚基,并在线粒体中堆积形成多聚物[4],类似于胞质中的ferritin亚基组成的球状结构,并且可以聚集大量的铁原子。晶体数据显示,体外重组的MtFt可以与铁结合,但是其亚铁氧化酶的活性大大降低[8]。MtFt的功能特点亚铁氧化酶的活性通过E.coli体外重组蛋白的晶体数据表明,MtFt和ferritin的金属离子结合位点具有相似性。在哺乳动物体内,胞质内的ferritin包括H和L两种亚基,在不同的组织内,H和L亚基按不同的比例,由24个亚基组成异源多聚体,形成近似球状的八面体结构,并且能够聚集大约4000个铁原子。H亚型具有亚铁氧化酶的活性,能够将二价铁转化为三价铁,亚铁氧化酶活性中...