新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗的研究进展刘东华李祥鹏徐龙杨雪李静曲海军邢晓敏程绍远张斌王攀峰荆凡波摘要目的：探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗的研究进展，为其临床合理用药及安全性研究提供依据。方法：以“依洛尤单抗”“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂”“PCSK9抑制剂”“血脂异常”“Evolocumab”“Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9inhibitor”“PCSK9inhibitor”“Anti-PCSK9antibody”“Hyperlipidemia”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普、PubMed、SpringerLink等数据库中组合查询1991年1月-2020年3月发表的相关文献，对依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、安全性、特殊人群使用、适用人群等方面的研究进行总结。结果与结论：依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2）抗体，作为PCSK9抑制剂，其能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，阻止LDLR降解，增加LDLR的数量，从而清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），降低LDL-C水平。药动学方面，依洛尤单抗与PCSK9的结合可表现出非线性动力学特性，在剂量关键词依洛尤单抗;前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂;血脂异常;低密度脂蛋白胆固醇目前，动脉粥样硬化性心血管疾病（Atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）已成为我国居民死亡的首要原因，其中血脂异常是ASCVD最主要的致病性危险因素[1]。近年来研究发现，我国居民胆固醇水平升高是冠心病病死率上升的首要原因，其病死率高达77%[1]。因此，有效控制血脂异常对我国ASCVD的防控具有重要意义。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂是目前降脂治疗领域的研究热点，PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用，可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低50%～70%[1]。依洛尤单抗（Evolocumab）是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），是一种PCSK9类降脂药，能有效降低血脂异常患者的LDL-C水平[2]。依洛尤单抗于2015年7月17日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，2015年8月27日获得美国食品药物管理局（FDA）批准上市，2016年1月22日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，2018年7月31日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准在国内上市[2]。依洛尤单抗安全性和耐受性好，与他汀类药物联用能进一步降低LDL-C水平[2]，且对不耐受他汀类药物的患者亦有效[3]，还能降低心血管疾病（CVD）患者的发病风险[4]。因此，为进一步了解依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、不良反应及特殊使用人群等，笔者以“依洛尤单抗”“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9”“PCSK9”“血脂异常”“依洛尤单抗”“Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9inhibitor”“PCSK9inhibitor”“Anti-PCSK9antibody”“Hyperli-pidemia”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普、PubMed、SpringerLink等数据库中组合检索1991年1月-2020年3月发表的相关文献。现就依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、不良反应及特殊使用人群等方面作一综述，以期为该药的临床合理用药及安全性研究提供依据。1PCSK9SeidahNG等[5]在2003年首次发现PCSK9，它是一种人血清蛋白，属于前蛋白转化酶（PC）家族，又称为神经细胞凋亡调节转化酶1。PCSK9在人体肝细胞中呈高表达，以调节血浆中LDL-C的平衡[6-8]。其编码基因PCSK9位于染色体1p32，编码692个氨基酸的丝氨酸蛋白酶;PCSK9蛋白由信号肽、前结构域、催化结构域和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域组成[8]。AbifadeM等[6]在遗传性高脂血症家族中发现，PCSK9的突变基因与常染色体显性高脂血症相关，故PCSK9基因功能获得型突变会导致高胆固醇血症，而功能缺失型突变又会导致低胆固醇血症[6-7]。LDL-C水平与肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体（LDLR）密切相关[9]。肝细胞表面LDLR与LDL-C结合可形成LDL-R-LDL复合物，该复合物再被转运至核内体，LDL-C在核内体中被降解，之后LDLR再循环回到细胞表面[10]。血液中的PCSK9可与肝细胞表面的LDLR结合，导致溶酶体内化和LDLR降解，从而导致细胞表面的LDLR数量减少，以及血液中L...