诊断学理论与实践2009年第8卷第1期胃癌相关基因启动子甲基化的研究进展郭晓波。于颖彦f上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所,上海200025关键词:肿瘤相关基因;启动子;转录调控:R730.231文献标识码:C:1671-2870(200901-0093-04“”随着人类基因组序列图的绘制成功.以测序为主的“”结构基因组学研究已趋于尾声.基因组学进入了后基因组学(“”也称功能基因组学时代。人类基因组约由数亿个碱基对构成。在功能基因组时代,如何在这浩如烟海的序列数据中定位基因组中的各种功能单元及建立这些功能单元间的相互作用网络,从而在分子水平上揭示肿瘤的发生机制已成为巨大挑战。在真核生物的基因组中包含两类功能区域,~类是决定基因产物结构和功能的编码区.另一类是调控基因时空表达顺序和表达方式的调控区。调控区包含启动子、增强子、内含子等为数众多的非编码组分11-31。因此。寻找非编码区中调控单元的编码特征、信息调节与表达规律将是未来的热点课题。启动子作为基因组中最重要的调控元件。决定着基因转录启动和转录频率。真核生物的启动子结构人体内能编码蛋白质的基因称为结构基因,结构基因属断裂基因,即在基因的第一个和最后一个外显子的外侧各有一段非编码区。又称侧翼序列;在侧翼序列上有一系列调控序列。包括启动子、增强子、终止子等(见图114】。启动子是RNA聚合酶识别并与之结合,从而起始基因转录的DNA序列.是重要的顺式作用元件,其一般位于结构基因5’端上游区的DNA序列。核心启动子(corepromoter是指在启动子序列内使RNA聚合酶Ⅱ转录起始所必需的最少序列,包括转录起始位点f相当于mRNA的CAP位点,多以腺嘌呤或鸟嘌呤起始1或起始子及转录起始位点上游一25/-30核苷酸处的富含TA的典型元件TATA框。核心启动子单独起作用时,只能确定转录起始位点。并产生基础水平的转录。上游启动子元件(upstreampromoterelement,UPE,包括通常位于一70bp附近的CAAT框和Gc框(GGGCGG等。能通过TFⅡ.D复合物调节转录起始的频率.提高转录效率。组织和发育特异性基因的表达调控中,除启动子、UPE和终止子等基本调控元件外,通常还有其他类型的顺式作用元件参与,包括:①加强基因转录的增强子;②抑制转录的沉默子;③能基金项目:国家自然科学基金资助项目(30572127,30770961;上海市浦江人才计划资助项目(PJ200700367;“科技都863”重大专项资助项目(2006AA02A402通讯作者:于颖彦E-mail:yingyan3y@yahoo.corn。cn・93・・综述・防止邻近调控元件向侧翼扩散的隔离子f绝缘子嘲;④结构更复杂且跨度更大、能克服异染色质沉默效应,促进同一位点内多个基因协调表达的位点控制区(LcR等。上述组织和发育特异性表达基因特有的转录调控序列通常无距离和方向限制.可位于转录基因的上、下游,甚至可存在于远离转录基因的DNA序列中[61.许多如增强子、沉默子和隔离子等还分布于与转录基因功能上不相干的邻近基因内含子中同,故也被称为远距离调控元件。增强子沉默子绝绦子基因座控制区近端启动子元件核心启动子图1真核基因袭达的主要调控元件示意图启动子与基因的转录调控分子生物学、分子遗传学及其生物医药技术的迅速发展揭示.真核细胞基因的表达受多层次调控,包括转录调控、转录后调控、翻译或翻译后调控等。其中在基因转录水平调控中.启动子发挥着重要作用。一、启动子与转录因子启动子的功能是启动和控制其下游基因的转录.其具有2种不同的调控模式,一种是非调节性模式,负责持续表达基因的转录调控;另一种是调节性模式。该模式中启动子对转录的调控受胞内和胞外信号的调节。即RNA聚合酶必须与其他蛋白质因子协同作用.以防止细胞发生灾难性的无序转录。参与调控基因转录的蛋白质被称为转录因子。结合在TATA序列附近的蛋白质因子称为通用转录因子f以,I’FⅡ表示,有1’F.AⅡ、1.F.BⅡ、rrF.DⅡ、TF-EⅡ、rItFlI.F等。结合在UPE上的转录因子包括SPl、GAL4、GCN4、PH04等。还有一类蛋白质因子,其自身并不与DNA序列结合,却能激活基因的转录,故被称为辅助激活因子(coactivator,其在2种不同的蛋白质因子中起着桥梁作用。不同基因的表达受不同组合的蛋白质因子控制,研究这些反应机制和作用规律,对阐明真核基因表达调...