肝纤维化形成机制探究进展【摘要】慢性肝损伤和与进展性纤维化是一个有意义的临床问题。肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是进一步向肝硬化发展的主要中间环节。目前人们对肝硬化的发:的研究取得了一定的进展，本文就肝纤维化的发生发展机制作一综述。【关键词】星状细胞细胞外间质细胞因子中图分类号:R575.2文献标识码:B文章编号：1005-0515(2011)8-056-03肝脏在内源性物质代谢及外源性物质代谢和清除过程中起着重要的作用。病毒感染是目前在全世界范围导致肝纤维化的最主要病因。其他如过量饮酒、肥胖、非酒精性脂肪肝，还有自身免疫性肝炎等原因均可以导致肝纤维化的形成。肝纤维化是各种不同致病因子引起慢性肝病进而发展为肝硬化的共同病理改变［1］。慢性肝脏损伤，不论什么原因，通常都伴随着基质蛋白的聚集，导致细胞外间质(extracellularmatrix,ECM)的过度合成与异常沉积，这个过程称为纤维化。肝纤维化在进入肝硬化前尚可逆转，因此人们十分重视肝纤维化的研究，对于人们试图阻止或逆转肝纤维化进程以及治疗慢性肝病具有指导性作用［2］。特别是基础研究已取得较大进展，已可从基因水平认识肝纤维化的治疗［3］。1肝星状细胞的活化和增殖1.1肝星状细胞的活化月干星状细胞(hepaticstellatecells，HSCs)在肝损伤后活化形成成纤维样细胞，是合成ECM和参与纤维化过程最主要的细胞成分。在正常肝脏，HSCs占固有细胞总数的15%,约占非实质性细胞(nonparenchymalcell,NPC)群的三分之一［4-5］。HSCs活化过程受多种因素调节，HSCs活化后则转变为肌成纤维细胞(myofibroblast，MF),肝细胞外ECM合成增加，可以分泌大量细胞因子，具有增殖、黏附和定向迁移的能力，活化HSCs凋亡受抑制。病毒、酒精、药物和自身免疫等因素导致肝损伤时，组织局部ECM成分改变，Kupffer细胞、内皮细胞、血小板和浸润白细胞以自分泌或旁分泌形式分泌大量细胞因子，如血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)、转化生长因子3(transforminggrowthfactor3,TGF-0)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)和胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor,IGF-1)等，这些细胞因子可刺激HSCs导致HSCs活化［6-7］。肝窦状腺内皮细胞损伤早期生成的纤维连接蛋白(fibronectin)能够刺激HSCs活化，内皮细胞还参与刺激无活性前体TGF-3向具有促纤维化的活性状态转化。血小板是另外一个通过旁分泌途径刺激HSCs的重要来源，血小板可以分泌PDGF、TGF-0和EGF［6］。Kupffer细胞通过分泌TGF-3和活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)/脂质过氧化物质(lipidperoxides)刺激HSCs合成细胞外基质、细胞增殖和释放视黄醇［7］。受损肝细胞坏死可以产生脂质过氧化物质，通过Fas介导可以产生凋亡片段，这些物质均可以刺激HSCs活化［8-10］。1.2v肝星状细胞的增殖肝脏受损时通过自分泌和旁分泌导致多肽类因子刺激HSCs反应性增生与增殖。PDGF是最具增殖刺激作用的因子，肝损伤伴有PDGF自分泌增加和PDGF受体上调［11］。活化的PDGF招募信号分子Ras,激活ERK/MAPK途径，并伴有持续性细胞外钙内流和细胞内pH升高［12］。其他具有促HSCs分裂的物质有血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)、EGF、转化生长因子a(transforminggrowthfactora,TGF-a)、角质形成细胞生长因子(keratinocytegrowthfactor,KGF)［13］、IGF-1、凝血酶和凝血酶受体等。这些信号分子在HSCs介导的信号通路为我们进行治疗干预提供了潜在位点。这些物质进一步促进HSC的激活，并使已被激活的HSC快速转化成为肌成纤维细胞［14］,肌成纤维细胞过度增殖，同时大量合成胶原等ECM,最终导致肝纤维化。2肝脏内ECM的异常沉积HSCs致纤维化作用不仅表现为细胞增多还表现为每个细胞ECM产量增加。HSC活化后通过HSCs自分泌和旁分泌途径产生强烈的促纤维化效应分子。肝纤维化特征性病理改变即是肝脏内ECM的异常沉积。ECM主要包括胶原(collagen)、非胶原糖蛋白(noncollagenousglycoproteins,GP)和蛋白多糖(proteoglycans)。在肝纤维化形成过程中，已发现非胶原糖蛋白如纤维连接蛋白、层粘连蛋白、...