基于DNA损伤修复的分子靶向治疗：肿瘤靶向治疗的新篇章王东(400042重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤屮心)［关键词］DNA损你DN八修复；肿瘤靶向治疗［中图法分类号］［文献标志码］ABasedonDNAdamageandrepairofmoleculartargetedtherapy:anewchapterintargetedcancertherapyWangDong(CancerCenter,InstituteofSurgeiyResearch,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing,400042,China)[Abstract][Keywords]DNAdamage;DNArepair;targetedcancertherapyConespondingauthor:WangDong,Tel:86-23-68757151>E-mail：dongwang64@hotmail.com［通信作者］王东，男，主任医师、教授，博士研究牛导师。现任中华医学会放射肿瘤治疗分会委员，全军肿瘤专委会委员，重庆市中西医结合学会肿瘤介入与微创专委会主任委员。获重庆市科技进步一等奖2项，重庆市科技进步二奖1项，军队医疗成杲二等奖2项。主编专著1部《肿瘤急症治疗学》；以第一或通讯作者发表论文146篇,其中SCI论文32篇。主要从事DNA损伤修复与肿瘤放化疗敏感性方面的研究。电话：(023)68757151,E-mail：dongwang64@hotmail.com2009年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)报道-•种全新的分子靶向药物可选择性抑制DNA修复相关的关键酶一一聚腺苛二磷酸核糖聚合酶-1［poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1］,对三阴乳腺癌患者有效。这一突破性成果强烈预示以DNA损伤修复通路为靶标的分了治疗町能成为肿瘤治疗的新策略。DNA损伤修复是细胞赖以维持基因组稳定性和生存的重要机制，同时也是肿瘤治疗中的DNA损伤药物杀伤肿瘤细胞的主要抵抗机制。因此，无论是单独用药，还是与现有的放化疗联合治疗，DNA修复靶向治疗都町能具有重要的应用前景。本文主要从DNA损伤及修复途径的分子靶点及英抑制剂，以及合成致死现象两方面对DNA修复分子靶向治疗这个全新的肿瘤治疗领域进行综述。1DNA修复途径的重要靶标蛋白及其相关靶向抑制剂鉴于DNA损伤修复机制在肿瘤细胞中的过度激活以及肿瘤放化疗过程中DNA修复对放化疗敏感性的负向调控作用，DNA修复抑制剂一直是多数研允DNA修复实验室的觅要研究方向。目前，基TDNA修复机制的分子靶点和抑制剂的研发已经取得了突破性的进展，具体见表lo现就DNA修复途径的…些重耍靶标蛋白及英相关靶向抑制剂简述如下。表1目前DNA修复抑制剂的临床试验进度药物(公司)靶向分子或通踣单药治™*合用药临床试验分期AZD-2281(阿浙利康)PARP吉西他滨拓扑替康单药治疗I期1期1期III期AG014699(辉瑞)PARP替莫哩胺抗体替莫瞠胺1期II期INO-1001(Inotek)PARP替莫哩胺I期ESl-ZOlfBiparSciences)PARP单药治疗吉西他滨•卡钳I期III朋ABT-888(雅培)PARP替莫哩胺1期TRC-102BER替莫哩胺1期(TraconPharmaJ培美曲塞计划I期l.omcgualrib(阿斯利康)MGMT伊立替康替莫瞠胺1期II期()6-BcnzylguanincMGMT替莫醴胺II期Decitabine(MGIPharma)MMR中咼度甲基化基因表柔比星-顺钳-5•氟尿嚅睫卡钳I期11期XL844(Exilixis)CIIK1,CIIK2吉西他滨计划1期1.1聚腺昔二磷酸核糖聚合酶(PARP)1/2聚腺晋二磷酸核糖聚合酶T(PARP-1)是"RP超家族的第一个成员，最早T1963年报道。PARP-1的作用占到细胞内总的PARP活性的至少80%以上⑴，与聚腺甘二磷酸核糖聚合酶-2(PARP-2)共同组成了DNA损伤依赖的PARPS[121OPARP1/2对修复SSB是必须的。缺乏PARP1/2活性将导致SSB积累，如果进入复制叉，SSB就转变成DSBo修复DSB,必须激活HR通路和ATM/Chkl信号通路来完成。若这两条通路的重要元件(如BRCA1/2、ATM和Chkl)发生功能突变,不能进行HR修复，这样对DSB就是致命性的。这形成了靶向PARP1/2抗癌治疗的基本原则，除了抑制PARP1/2外，另外两个条件是存在SSB和HR修复异常。因此，在BRCA1-和BRCA2-缺失的肿瘤使用PARP1/2抑制剂因为无法修复内源性DM损伤，从而产生合成致死效应，杀伤效应更强。相反,在BRCA1-和BRCA2-功能正常的这类肿瘤，继PARP1/2抑制后，人量外源性SSB聚集在细胞内，进而转变成DSB,因为外源性SSB不具有选择性，这可能引起正常组织来不及进行HR修复而产生严重毒副作用。因此，PARP抑制剂临床应用具有选择性。自2005年以...