中国药师2007年第10卷第2期chinaPha瑚acist2007，V01．10N。．2繁殖期杀菌药与快速抑茵药的联合应用阳怡白兆平(云南省第二人民医院药剂科昆明650021)关键词杀茵药；抑茵药；联合应用中图分类号：11978．1文献标识码：A文章编号：1008-049X(2007)02-0171-02经典抗菌药理论根据抗菌药物的作用机制将其分为4大类，第一类为繁殖期杀菌药，如青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、亚胺培南j万古霉素、磷霉素、利福霉素类、喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌药，如氨基糖苷类、多粘菌素类、杆菌肽等；第三类为快速抑菌药，如四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素类、硝基呋喃类等；第四类为慢速抑菌剂，如磺胺类、卷曲霉素、紫霉素、环丝氨酸等。传统的观点认为，上述各类抗菌药物联合应用时将产生不同的结果，通常第一类与第二类、第二类与第三类、第三类与第四类合用可获得协同作用，第一类与第四类合用有时可产生累加作用，而第一类与第三类合用时，由于快速抑菌剂可迅速阻断细菌细胞蛋白质的合成，使细菌基本上处于静止状态，有减弱繁殖期杀菌药活性的可能，因此这两种抗菌药物联合应用是不合理的。但是与此相关的确切报道很少，而且近年来国内外大量的临床研究结果却与这种传统的观点不一致。繁殖期杀菌药与快速抑菌药的合用是否都会出现拮抗作用，不能一概而论，原因如下。l大环内酯类药物能抑制铜绿假单胞菌的生物被膜的生成。促进头孢菌素类、喹诺酮类等繁殖期杀菌药的渗透性而起协同作用铜绿假单胞菌为一条件致病菌，常发生于慢性阻塞性臃疾病、支气管扩张、肺癌和肺结核等全身或局部免疫力严重下降的患者。由于铜绿假单胞菌能在细菌表面形成一层富有粘性的、由糖蛋白所构成的生物被膜，它不仅可阻止和抑制白细胞、巨噬细胞、抗体的侵入，而且阻止抗菌药的侵入，因而造成多重耐药，久治不愈。生物被膜由单一或多种细菌粘附于物体或组织表面．增殖形成微定殖，并大量分泌胞外多糖蛋白复合物，而形成一种结构复杂并具有一定功能的膜状结构。这种胞外多糖蛋白复合物的主要成分为多糖藻酸盐，而大环内酯类抗菌药能抑制藻酸盐生物合成途径中的二磷酸甘露糖尿苷脱氢酶(又称藻酸盐合成酶)的活性，减少藻酸盐的产生，并激活具有溶解藻酸盐活性的精氨酸酶，发挥抗藻酸盐的作用，破坏生物被膜的生成，帮助药物渗入菌体内而起辅助治疗作用。国外有研究表明大环内酯类抗生素对生物被膜可产生有效的抑制作用¨，2]，而方向群等口1在观察阿奇霉素对生物被膜的抑制及对氟罗沙星的增效作用中发现，阿奇霉素可有效地抑制胞外多糖蛋白复合物的合成，且阿奇霉素能提高氟罗沙星对生物被膜的渗透，从而增强其对生物被膜上的铜绿假单胞菌的抑制活性。徐志豪等Ho则研究发现红霉素分别与头孢他啶、左氧氟沙星联合使用时，红霉素可降低后两者的最低抑菌浓度(MIC)，对生物被膜型铜绿假单胞菌有协同抗菌活性。这些研究结果说明大环内酯类快速抑菌药可通过抑制细菌胞外多糖蛋白复合物的产生，增强头孢菌素类、喹诺酮类繁殖期杀菌药的渗透性而起协同作用。2繁殖期杀菌药和快速抑菌药联合使用产生的效果与药物剂量、给药顺序等因素有关HIo，各类抗菌药物联用所产生的作用受到很多因素的影响，如生理、病理、细菌的菌种、菌株、药物剂量和给药顺序等，会出现与经典抗生素理论不一致的情况。报道中青霉素与四环素、氯霉素产生的拮抗作用出现在青霉素对动物具有高度但非完全保护性和四环素类的剂量小但仍具有抑菌作用时最为显著，但当青霉素剂量达到对感染动物具有完全保护性，或四环素的剂量低于抑菌有效剂量或高剂量而具有杀菌活性，或青霉素先于四环素类给药时，拮抗作用就不会发生。而且临床上在联合使用这两类抗菌药物时，往往繁殖期杀菌药物的剂量用得较大，所以很少有拮抗作用出现。3繁殖期杀菌药和快速抑菌药联合使用可扩大抗菌谱p-内酰胺类抗菌药通过抑制细菌细胞壁粘肽的合成，进而阻止粘肽链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的壁，使细菌变成丝状体和球状体，并逐渐溶解、死亡而达到杀菌作用。而大环内酯类抗菌药通过作用于细菌等病原体70S系统中的核蛋白体50S亚单位，阻碍蛋白质的合成而起作用。因为B．内酰...