熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化临床治疗中的进展[摘要]本文回顾了熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化在国内外的研究现状，简述了熊去氧胆酸应答不佳的原因、发生机制及临床表现，介绍了国内外学者对于熊去氧胆酸应答不佳的主要处理方法。提出了随着熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化中的广泛应用及越来越多应答不佳患者的出现，替代治疗或联合治疗成为未来发展趋势及研究方向。[关键词]熊去氧胆酸；原发性胆汁性肝硬化；替代治疗[]R657.3[文献标识码]A[]1674-4721（2016）08（c）-0058-04[Abstract]ThisreviewedtheresearchstatusofUrsodeoxycholicacidinthetreatmentofprimarybiliarycirrhosisathomeandabroad，itexpoundsthecauseofthepoorresponseofUrsodeoxycholicacid，mechanismandclinicalperformance，thispaperalsointroducedthemainprocessingmethodbythedomesticandforeignscholarsforthepoorresponseofUrsodeoxycholicacid.WiththewideuseofUrsodeoxycholicacidinprimarybiliarycirrhosisandmoreandmorepatientswithpoorresponseofUrsodeoxycholicacidareappeared，itputsforwardthatthereplacementtherapyorcombinationtherapymaybethefuturedevelopmenttrendandresearchdirection.[Keywords]Ursodeoxycholicacid；Primarybiliarycirrhosis；Replacementtherapy原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一种和自身免疫因素相关的肝内胆汁淤积性肝病[1]。早期病理改变主要为肝内小胆管炎症和破坏，致使胆汁排泄障碍，出现有淤胆特征的生化和临床改变[2]，可进展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭[3]。PBC的病因及发病机制现仍不明确[4]，有研究显示PBC是遗传与环境两因素互相作用的结果，泌尿系感染、激素替代治疗以及合并其他自身免疫相关性疾病等可能与PBC发病相关[5-6]。吸烟为PBC患者发生肝纤维化的独立危险因素，且在PBC肝纤维化进程中起促进作用[7-8]。2012年流行病学调查结果显示，PBC发病率为每年0.33/100万～5.8/100万，而患病率为1.91/100万～40.2/100万，PBC在中老年女性中多见[9]，女∶男=9∶1[10]。PBC患者肝功能生化指标异常以碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）的升高为主，胆红素升高、白蛋白下降、凝血酶原时间（PT）延长是疾病进展的标志，可伴有总胆固醇升高。临床药物治疗的基本目标就是使上述异常指标恢复正常。PBC的诊断须符合以下3条标准中的2条以上：①胆汁淤积生化学表现，ALP水平升高为主。②特异性自身抗体中抗线粒体抗体（AMA）滴度>1∶100（国内标准），阳性率90%以上；AMA在诊断PBC的特异性超过95%；M2型抗线粒体抗体（抗PDC-E2）；特异性抗核抗体（ANA）：抗Sp100或gp210抗体。③典型组织学改变为破坏性非化脓性胆管炎和小叶间胆管破坏[11]。近年来，随着人们生活习惯的变化以及对疾病认知度的提高，PBC的诊断率有所升高[12]。1UDCA治疗PBC研究现状20世纪90年代前后，激素、麦考酚酯、硫唑嘌呤、D-青霉胺、甲氨蝶呤及秋水仙碱等被证实对PBC的疗效不佳或无效，甚至有可能出现机体严重不良反应[13]。迄今为止，熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是唯一被美国FDA批准用于治疗PBC、且对PBC具有确切疗效的药物[14]。UDCA治疗PBC的作用机制为[15-16]：①增加胆汁酸向胆小管排泌，同时竞争性抑制回肠的胆汁酸重新吸收，进而降低血清中疏水性胆汁酸的浓度，达到保护胆管细胞及肝细胞的目的；②经过抑制外周血单核细胞等免疫细胞功能，减少胆管上皮细胞组织相容性抗原过度表达，遏制损伤性细胞因子产生；③抑制胆管细胞和肝细胞内线粒体膜通透性，启动表皮生长因子受体，促使分裂原活化蛋白激酶。UDCA13～15mg/（kg?d）是治疗PBC患者的标准剂量，PBC患者接受10～20年标准剂量UDCA治疗后在长期生存率方面获得了良好效果[11]。吴国萍等[17]将PBC患者分为对照组及观察组，观察组除保肝对症治疗之外加用UDCA，结果显示观察组患者在症状消失和ALT、AST等生化指标降低情况上更优于对照组。UDCA治疗临床Ⅱ～Ⅳ期的PBC均获得良好的生化学应答；对于Ⅰ～Ⅱ期的患者UDCA治疗可使肝脏组织学恢复；Ⅲ～Ⅳ期患者治疗后虽可见病理学进展，...