生物制剂在类风湿关节炎治疗中的应用刘丽华魏伟(通迅作者)(安徽医科大学临床药理研究所/抗炎免疫药物教育部重点实验室安徽合肥230032)【摘要】生物制剂在治疗类风湿关节炎(RA)时，可一定程度上缓解病情、阻止疾病的进展，是目前治疗RA的重要药物。现综合国内外相关文献，就近年生物制剂治疗类风湿关节炎的应用进展做一综述。【关键词】生物技术类风湿关节炎生物制剂【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)12-0008-02牛.物制剂是一大类以多种方式抑制细胞活化、细胞因子功能和炎性基因转录的制剂，括可溶性细胞因子受体、单克隆抗体和天然拮抗剂等［1］。近年来，用于治疗类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)的药物已从作用广泛的免疫调节剂转变为靶向RA发病机制的特定的细胞和细胞因子的生物制剂。针对不同的靶点，如T细胞、B细胞、细胞因子及其受体等的生物制剂己经有研究并被用于临床。由于靶向性明确，生物制剂与标准治疗方法相比，具有更高的特异性和良好的耐受性。目前,己经被美国食品药品监督局(FDA)批准使用治疗RA的生物制剂主要有TNF-α拮抗剂(Infliximab、Adalimumab、Golimumab、Certolizumab和Etanercept)，自抗CD20B细胞消耗剂(Rituxan)、白细胞介素(IL)-l受体拮抗剂(Anakinra)，白介素-6受体拮抗剂(Tocilizumab，或Actemra)和T细胞选择性井刺激调节子(Abatacept傳。1.以B细胞为靶点的药物抗B细胞的特异性牛.物制剂Rituximab是一种针对B细胞特异性抗原CD20的人-鼠嵌合单克隆抗体，是第一个以B细胞为靶向目标治疗RA的药物。Rituximab能够延缓RA患者的骨质破坏；甲氨蝶呤与Rituximab的联合使用能够显著减轻类风湿因子血清阳性RA患者的症状和体征，且较为安全。Rituximab可能对难治性活动性RA有效，Rituximab的耐受性和安全性均较好。与TNF拮抗剂相比，使用Rituximab治疗吋发生的机会感染、严重感染和肺结核的风险较低［2］。但有可能出现诸如严重的皮疹、致死性输注反应、肿瘤溶解综合征等并发症。2.以T细胞为靶点的药物RA患者T细胞的全身性异常是发病的一个重要的内在因素。其中特异性CD4+T细胞参与了RA免疫应答的诱导过程。Abatacept(CTLA4-lg融合蛋白)是唯一一个批准用于临床以T细胞作为靶点的药物。CTLA4-lg融合蛋白是共刺激性细胞膜分子CD28的抑制性配体，能够阻断T细胞的共刺激［3］。还能够通过阻断CD28与CD80/CD86之间的相互作用并诱导抗原递呈细胞产生吲哚胺2,3-双加氧酶，奋效地抑制T细胞的激活［4］。临床实验表明，将Abatacep和MTX联合使用治疗比单独使用MTX具冇更显著效果，且安全性好［5］。3.以细胞因子为靶点的药物3.1人重组白介素(IL)-l受体拮抗剂Anakinra是一种非糖基化形式的重组人IL-1受体拮抗剂(IL-IRa)。在RA中，IL-1是介导软骨炎性破坏和骨质侵蚀的关键性因子［12hlL-lRa能够以高亲和性与IL-1竞争性结合IL-1的I型受体(IL-1R1)，从而阻断IL-1介导的信号通路。因为RA患者滑膜和滑液中的IL-IRa水平不足以竞争性中和局部升高的IL-1的量，所以，使用人重组IL-ln是可能恢复IL-1微妙平衡的措施。动物及临床实验结果表明，人重组IL-IRa能够对常规药物效果不好的顽固性RA具有明显疗效。3.2白介素-6受体拮抗剂Tocilizumab是首个人源化抗人IL-6受体的单克隆抗体。IL-6是由滑膜淋巴细胞和单核细胞分泌的，能够促进嗜中性粒细胞附着到成纤维细胞上，从而促进白细胞募集而导致炎症。RA患者的IL-6和IL-6受体表达水平上升，而可溶性受体(SIL-6R)和膜结合受体(mlL-6R)介导IL-6的信号转导［7】。Tocilizumab与膜结合受体和可溶性受体竞争，能够有效地阻断IL-6的细胞内信号传导。临床试验表明，包括MTX或者TNF拮抗剂效果不理想在内的许多RA患者，应用Tocilizumab治疗有效。Tocilizumab和MTX联合使用能够有效治疗抗TNF疗效不佳的患者。对以前未使用过Tocilizumab和MTX任何-•种药物疗效不佳的患者，单独使用Tocilizumab治疗效果优于MTX。由于临床试验注意到严重安全性的问题，Tocilizumab仅限于患者在其他的治疗方法效果不佳的前提下使用。同吋应注意观察患者的低密度脂蛋白(LDL)水平，血脂和肝功能异常，高血压和胃、肠穿孔等不良反应...