抗血小板聚集的一系列0-丙氨酸衍生物的设计与合成查元(安庆医药高等专科学校安徽安庆246052)【摘要】目的寻找新的抗血小板聚集药物。方法以川芎嗪、β-丙氨酸、阿魏酸及其类似物为起始原料，经过一系列反应，合成了2个川芎嗪芳酸醚β-丙氨酸类衍生物。结果合成了2个川芎嗪芳酸醚类β-丙氨酸衍生物。结论所有目标化合物均未见文献报道，其结构经1H-NMR、13C-NMR、IR、MS得到确证。药理结果初步显示化合物la、lb血小板抑制率分別为6.4%、27.4%。【关键词】川芎嗪β-丙氨酸阿魏酸抗血小板聚集合成【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)13-0106-02心、脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老年化，发病率日益上升，己成为威胁人类健康的头号杀手。血栓栓塞是导致心、脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病［1,2］。导致血栓形成的因素很多，但GPlIb/IUa与纤维蛋白原的结合是ADP、凝血酶、胶原、肾上腺素等多种血小板激活剂诱导血小板聚集过程中的最后共同途径［3］。因此，GPlIb/lUa拮抗剂能够阻断纤维蛋白原和GPlIb/llla的结合，完全阻断由各种激动剂诱导的血小板聚集，在临床上应当优于其他抗血栓药物，为治疗血栓性疾病提供了新的途径和方法。近年来，以GPlIb/IIIa为靶点的受体拮抗剂，己成为国内外学者研究的热点［4］。为此，我们依据“me-too”药物设计原理，用川芎嗪代替脒基，将川芎嗪芳酸醚类衍生物与β-丙氨酸通过酰胺键进行拼合，依照此法共合成了2个目标化合物，结构经1H-NMR,13C-NMR,IR和MS确认，并对其抗血小板聚集活性进行了研究。1实验部分1.1试剂与仪器阿魏酸乙酯、对羟基苯甲酸乙酯、丁香酸、对羟基苯甲醛为化学纯，其余试剂为分析纯。LCQADVANTAGEMAX液质连用质谱仪（FINNIGA公司）；NicoletAvatar370DTGS型红外光谱仪（Therm-Electroncorporation）;Bruker300MHz超导核磁共振仪（TMS为内标，CDCI3、DMSO-d6为溶剂）;WRS-1B数字熔点仪、SGWX-4型显微熔点仪（上海精密科学仪器冇限公司），温度未校正。丁香酸乙酯、对羟基肉桂酸（甲）乙酯自制。1.22-溴甲基-3,5,6-三甲基毗嗪⑶的合成在250mL三颈瓶中依次加入原料川芎嗪（20.0g,0.15mol）、NBS（26.8g,0.15mol）,催化剂过氧化苯甲酰（0.058g,0.23mmol},溶剂CCI4（75.0mL）,白炽灯照射，冋流反应10h,TLC[V（石油醚}:V（乙酸乙酯）=2:1为展开剂]检测显示反应基本完全（原料Rf=0.4,产物Rf=0.6＞，反应液呈橙红色，冷却后，过滤得紫红色滤液，减压冋收CCI4，得紫红色粘稠液体，经减压蒸馏，收集产物99.0-101.0°C/267Pa馏分，得2-溴甲基-3,5,6-三甲基毗嗪无色液体19.0g,冷却后固化，m.p.41.2-44.0°C,收率为60.1%。1.34-择基-3,5-二甲氧基苯甲酸乙酯的制备在250ml三颈烧瓶中，依次加入4-羟基-3,5二甲氧基苯甲酸即丁香酸（20g，lOl.Ommol）,无水乙醇（80ml），浓硫酸（2ml），加热至78°C,搅拌，反应12h,TLC[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=1:2为展开剂]检测显示基本完全反应（原料Rf=0.6,产物Rf=0.3）,冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液调节pH至8,蒸干乙醇。再用乙酸乙酯萃取三遍，取有机相蒸干，烘干，称重得丁香酸乙酯20g，收率为87.3%。1.44-（（3,5,6-三甲基毗嗪-2基）甲氧基）-3,5-二甲氧基苯甲酸乙酯的制备[11]在250ml三颈烧瓶中，依次加入2-溴甲基-3,5,6-三甲基毗嗪（8g，37.4mmol），丁香酸乙醋（7.2g，31.8mmol）,无水碳酸钾（6g，43.5mmol）,DMF（80ml）,加热至90°C,搅拌，反应10h，TLC[V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=2:1为展开剂]检测显示完全反应（原料Rf=0.6,产物Rf=0.5）,冷却至室温，过滤得滤液、加水（50mL）,用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并乙酸乙酯层，用20%氯化钠溶液(2×25mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压冋收乙酸乙酯后得淡黄色液体，经硅胶柱洗脱分离，乙酸乙酯为洗脱剂，收集产物，减压冋收溶剂后得4-((3,5,6-三甲基毗嗪-2基)甲氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸乙酯10g,收率为87.7%。1.54-{[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基】-3,5二甲氧基}苯甲酸的...