HA及IPF发病机制关系探究进展［关键词］透明质酸；特发性肺纤维化；细胞外基质［中图分类号］R563C文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2008)06(c)-028-02透明质酸(HA)是蛋白多糖中糖胺多糖(GAG)的主要成分之一，也是目前研究较多的细胞外基质(ECM)成分之一。过去国内外学者把测定血清HA、PIIINP、LN水平作为肝纤维化活动度的判断指标之一。近年来，随着对肺纤维化研究的逐步深入，发现肺纤维化患者的BALF中上述指标较其外周血及正常对照组均升高，且HA升高的更为明显。测定BALF中HA的水平以操作简单，重复性好，灵敏度高等优点，为肺纤维化的诊断提供了更安全可靠的方法。但HA在IPF发病机制中起到何等作用仍是目前研究的重点。本文就近期的研究进展作以综合论述。1透明质酸(hyaluronan,HA)HA是一种大分子黏性糖胺聚糖，可由II型肺上皮细胞、内皮细胞及肺成纤维细胞(LF)分泌，其中成纤维细胞可受致病因子(如氧自由基［1］)的刺激合成大量HA。HA的基本结构是B-D葡萄糖酸和2-乙酰基-2-去氧-D葡萄糖分别以B1.3和B2.4糖昔链连接的重复二糖直链高分子聚合体,为最主要的糖胺多糖(GAG)oHA在肺组织主要分布于毛细血管和细支气管周围的间质中，广泛表达于细胞外基质(Extracellularmatrix,ECM),也可表达于细胞表面。2细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)细胞外基质是存在于细胞之间结构和功能高度复杂的生命大分子。肺内的ECM主要由胶原蛋白、糖蛋白(如纤维连接蛋白，FN)和糖胺聚糖(如HA)组成。其中胶原是最丰富的成分，III型前胶原(PCIII)、IV型胶原(CIV)及HA也是肺组织内ECM的重要成分，可为细胞或组织提供力学支持及物理强度，同时也在细胞增殖、分化、代谢及伤后组织修复中发挥重要作用。大量研究的结果表明，ECM成分的增加是肺纤维化进展的关键。3特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)IPF是一种病因不明的慢性弥漫性肺间质疾病，欧洲学者称其为隐源性致纤维化性肺泡炎(cryptogenicfibrosingalveolitis,CFA)O本病以肺泡结构内成纤维细胞(LF)积聚和结缔组织基质紊乱为特征，其发病过程可概括为肺泡的免疫和炎症反应、肺实质损伤和受损肺泡修复(纤维化)三个环节，病理学基础是肺实质的炎症和纤维化，肺功能为限制性通气障碍，病情一般持续进展，最终因呼吸衰竭而死亡[2]。常好发于中年，以40〜70岁居多。有数据显示美国每年收入院的IPF患者约11000例，日本每年新发病率为如吸烟、服用抗抑郁药物、冃食管反流和暴露于职业粉尘等,an0.3/10万，我国虽缺乏系统统计数据，但其发病率有明显上升趋势［3］。近年来的研究表明，IPF的潜在危险因素很多，且其发生率可随着年龄的增加而增长，而某些生活方式相关性疾病如肥胖、高血压、糖尿病（DM）、高脂血症、高尿酸血症更可诱发或加剧IPF,尤其是糖尿病［4,5］。Dunnill［6］指出IPF是由于某些突发原因或慢性经过导致肺泡损伤的结果，其中自动免疫是重要因素［7］,酶的释放和通过粒细胞氧基的代谢是发病的内在因素［8］,抗体参与本病的发生，但刺激抗体产生的抗原来源尚未明了。在自身免疫紊乱时，慢性炎症的发展可能源于病毒感染或药物所致的损伤。Egan等［9］通过对20例IPF患者肺组织上皮细胞的研究，首次发现EB病毒复制，并认为EB病毒可能会通过触发免疫反应导致肺损伤，进而引起纤维化形成。当肺部由于致病因子的刺激而发生炎症时肺泡巨噬细胞首先被激活，释放细胞因子，趋化炎性细胞进入肺泡，进而释放一些蛋白酶类物质和毒性氧，引起广泛肺实质损伤，破坏肺结构。同时，成纤维细胞可在纤维粘连蛋白等趋化因子的作用下活化，向炎症病灶聚集，合成并分泌大量的细胞外基质，使胶原和弹性蛋白生成与代谢失常，引起弥漫性纤维化；且原有的细胞外基质在胶质酶的作用下降解，损伤肺的完整性［10］。4HA在IPF诊断中的意义血清HA含量与肺间质纤维化之间有十分密切的关系［11〜14］。大量研究［15］通过测定并比较IPF患者与正常对照组的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)和外周血中HA的含量，发现HA在IPF的BALF中明显高于其外周血中的水平，表明肺泡腔中的HA是肺内产生的,而不是从外周血中渗出到肺泡中的；同时发现，IPF病...