FBAT软件1.背景目前，人们对单基因病以及复杂疾病的关联研究主要是采用基于人群的GWAS分析（case-controlstudy）。但是，GWAS分析往往价格昂贵，而且对于一些稀有的疾病来说，很难找到足够的病人样本来进行GWAS分析。而这些疾病往往具有家族遗传性，因此，基于家系的关联研究关联分析技术在这个时候就显得尤为重要。由哈佛大学和GoldenHelixINC联合开发的FBAT软件是目前应用最为广泛的基于家系的统计分析工具。[1]它可以将病人的家系信息应用到关联分析中来，而且可以处理父母基因型丢失、多重性状、数量性状等复杂情况。下载地址：http://biosun1.harvard.edu/~fbat/fbat.htm从上面可以选择不同的操作系统版本下载软件。下面的几个文件是软件说明，比较长，但提供信息很详实。2.基本原理2.1传递不平衡检验(TransmissionDisequilibriumTest,TDT)本质上，TDT检验的是病患子女某个位点的基因型频率和按照孟德尔遗传规律的预期值之间的差异。举例说明，父亲的基因型是，母亲的基因型是，则子女的基因频率预期为，。观察值和预期值之间就可以运用不同模型做统计检验。TDT分析的优势在于可以排除人群混杂对于关联分析的影响,其弱点在于其发现阳性关联的检验效能低于相同样本量的病例对照研究。2.2FBAT/PBATFBAT是基于TDT原理的一个升级版分析软件。将多家系和大家族等因素考虑到模型之中，大大增强了实用性。假设我们有个家系，以下标来编号，家系中有个后代，以编号。对于某个位点有，零假设：本家系中，该位点和疾病没有关联。以代表基因型（0/1/2编码；如果是多碱基杂合的情况，转换成向量；下面统一以向量处理），根据父母的基因型，基于零假设，我们可以推断出病患子女在这个位点基因型的概率，记为；代表性状（，代表原始的性状信息，可以是数量也可以是0/1编码；为一参数，数量性状是应取各样品的平均值），定义[2]在样品量足够大的时候，近似地[3]，由此我们就可以做统计检验，并计算p-value，再根据p值去判断某个位点是否与疾病相关。而PBAT相当是FBAT的升级版本，除了提供质量性状（Qualitativetrait）和数量性状（Quantitativetrait）的关联分析，也能提供相关的功效计算。3.使用方法及其实例以下以windows版本的FBAT软件(v2.0.3)为例说明一下它的使用方法。3.1输入文件一般输入文件为*.ped格式，具体格式如下：格式说明：第一行是SNP位点编号。从第二行开始，每一行代表一个样本的信息。每一列的内容分别代表的意思是：家庭编号，样本编号，父亲编号，母亲编号（这两个如果没有就用0表示），性别（1=男，2=女），患病程度（2=affected,1=unaffected,0=unknown），第一个marker基因型（1、2表示显、隐性，0表示missing，每个marker的基因型占两个数字，比如11表示显性纯合）格式英文版：pididfidmidsexaffA11A12A21A22…PidpedigreeIDIdIndividualIDFidfatherIDUse0(zero)forfoundersormarry-ins(parentsnotspecified)inapedigreeMidmotherIDUse0(zero)forfoundersormarry-ins(parentsnotspecified)inapedigreeSex1=male,2=femaleAffaffectionstatus2=affected,1=unaffected,0=unknownAijallelejofmarkeri(j=1,2;i=1,2,…)Allelesarerepresentedbypositiveintegers.Use0(zero)formissingalleles.3.2使用界面FBAT设计了一个命令行界面，所有操作都由命令完成。3.3设置输出文件(log)通过这个设置，所有屏幕显示内容将被保存在screensave.txt这个文件里面。3.4输入文件(load)通过这个操作，可以输入CAMP.ped文件，下面是系统读取的文件信息。3.5开始分析(fbat)输入fbat命令开始分析。屏幕显示的就是分析结果，输出结果会将每个位点的显、隐性等位基因分别显示。fam#指的是在这个位点能提供有效数据的家庭数。3.6帮助(?)这里将显示所有命令及其意义。3.7退出(quit)退出，程序窗口将自动关闭。4.参数4.1默认参数Displayp1.0(implyingthatnotestresultissuppressed)Minsize10(implyingthattheteststatisticisnotcomputedwhenlessthan10informativefamiliesareavailable)ModelAdditiveModeBi-allelic(implyingthatonealleleistestedagainstallotheralleles)TraitDichotomousaffectio...