基于微混合器的连续混合技术在丹参醇沉过程中的应用指［摘要］连续制药是国际制药技术领域的发展方向之一。该研究采用膜分散法实现了丹参醇沉中加醇过程的连续化，考察了乙醇和浓缩液流量，以及醇料比等因素对醇沉效果的影响。乙醇和浓缩液流量增加能提高酚酸类活性成分的保留率，降低总固体去除率。醇沉上清液中活性成分纯度主要受到乙醇和浓缩液流量比影响。该研究中连续流动加醇的混合效果与工业醇沉相当。以膜分散混合器？?现连续加醇,具有放大容易，单位体积处理量大，加醇过程稳态易控等优点，发展前景良好。连续制药ApplicationofcontinuousmixingtechnologyinethanolprecipitationprocessofSalviamiltiorrhizabyusingmicromixerGONGXingchu,SHEN激chen,QUHaibin*［关键词］丹参;膜分散;(PharmaceuticalInformaticsInstitute,CollegeofPharmaceuticalSciences,Zhe激angUniversity,Hangzhou310058,China)[AbstractJContinuouspharmaceuticalmanufacturingisoneofthedevelopmentdirectionsininternationalpharmaceuticaltechnologyInthisstudy,acontinuousmixingtechnologyofethanolandconcentratedextractintheethanolprecipitationofSalviamiltiorrhizawasrealizedbyusingamembranedispersionmethodTheeffectsofethanolflowrate,concentratedextractflowrate,andflowrateratioonethanolprecipitationresultswereinvestigatedWiththeincreaseoftheflowratesofethanolandconcentratedextract,retentionrateofactivephenolicacidscomponentswasincreased,andthetotalsolidremovalratewasdecreasedThepurityofactivecomponentsinsupernatantswasmainlyaffectedbytheratioofethanolflowrateandconcentratedextractflowrateThemix泊gefficiencyofaddingethanolundercontinuousflowmixingmodeinthisstudywascomparabletothatofindustrialethanolprecipitationContinuousaddingethanolbyusingamembranedispersionmixerisapromisingtechnologywithmanyadvantagessuchaseasyenlargement,largeproductionperunitvolume,andeasycontrol[Keywords]Salviamiltiorrhiza；ethanolprecipitation；membranedispersion；continuouspharmaceuticalmanufacturingdoi：10.4268/cjcmm20162311连续制药是药品生产的发展趋势[1]O与间歇制药相比，连续制药的优势有：生产设备占地小，生产周期短，中间体储存成本低，增加产量容易，生产过程更安全，过程监控更容易，批次之间质量波动小等。连续制药有利于提高药品生产的灵活性和药品质量的一致性[1]o目前中成药生产采用间歇生产方式，缺乏连续制药技术。醇沉是中成药生产常用工艺，为间歇操作方式，通常先将乙醇加入浓缩液，然后静置冷藏。浓缩液粘度和密度均明显大于乙醇。在加醇过程中，浓缩液和乙醇难以迅速混合均匀，容易出现局部醇浓度过高的现象。此外，醇沉过程大量产生的沉淀容易包裹未和乙醇充分混合的浓缩液，造成活性成分包裹损失[2]o微分散技术通过采用不同内部结构的微混合器，能够连续实现多种流体的高效混合[3]o和传统混合技术相比，微混合器内流体流动和分散尺度要小1〜2个数量级，流体在微混合器内的体积传质系数达到传统设备的10〜100倍[4]。微混合器种类众多，其中膜分散式混合器具有处理量大，单位体积能耗小的优点，其原理是一种流体经过膜孔，被分割为微米级的流体，然后与另一种流体接触混合。如果用膜分散式混合器进行浓缩液和乙醇的连续流动混合，根据骆广生课题组的研究结论[56],可以认为混合效果主要受浓缩液和乙醇两相的流量大小影响。混合时乙醇和浓缩液的流量之比相当于单位体积浓缩液中乙醇的加入量（醇料比，ECR）,影响浓缩液和乙醇充分混合时上清液中的溶剂组成[7]o溶剂组成同时影响活性成分和杂质的溶解度，进而影响活性成分沉淀损失量、杂质成分去除量以及上清液中活性成分纯度。本文以丹参醇沉工艺为例，采用膜分散式混合器，连续地将浓缩液和乙醇通过混合器，实现醇沉工艺的加醇操作，考察流量和醇料比对醇沉效果的影响程度，探讨这种连续流动加醇方式的优点和不足。1材料高效液相色谱仪（Agilent1100系列，安捷...