浅谈肠道菌落群调节免疫反应增强肿瘤治疗效果夏冰清朱晶宇阮巍山高燕萍叶建明张秋生【摘要】肠道菌落是否正常与人体健康有密切的联系，正常健康的菌落有利于人体消化系统、免疫系统等的平衡，一旦肠道菌落出现异常，就可能导致糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等多种疾病的发生。最新一项研究表明，在抗肿瘤的药物治疗中，肠道菌落也起到了非常重要的作用，肠道菌落群能够通过调节免疫反应，达到增强肿瘤治疗效果的目的。【关键词】肠道菌落群；免疫反应；肿瘤治疗DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.23.116肠道菌落的种类丰富，且是已知生态系统中细胞密度较高的一类。多种多样的肠道菌落群使自身物质及信息的交换成为可能，同时，它也能参与人体的代谢与化学物质进行转化。此外，肠道菌落可通过改善肿瘤微环境、促进相关免疫反应等方式，令抗癌药物的疗效在最大程度上得以发挥。1肠道菌落群的免疫功能肠道菌落群可对宿主细胞的免疫系统进行调节，特别是在肠道的黏膜免疫中发挥重要的作用。不同于健康小鼠，无菌小鼠（GF小鼠）的派伊爾淋巴集结较小、肠上皮内淋巴细胞减少、免疫球蛋白A（IgA）分泌受损、抗菌肽释放减少，但这些免疫缺陷均可通过肠道菌落群的作用及时得到纠正。分段丝状菌有利于激活肠黏膜固有层树突细胞，从而促进Th17细胞的发育；梭状芽孢杆菌和脆弱拟杆菌有利于加速Treg细胞的分化；细菌代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）对Treg细胞的数量和功能具有一定的调节作用，还可促使肠上皮细胞分泌白细胞介素-18（IL-18），影响黏膜免疫。因此，肠道菌落群可通过调节炎症和抗肿瘤免疫反应，改善肿瘤治疗的过程。2增强小分子类药物的肿瘤治疗效果2.1铂类化合物铂类药物是一种最常见的抗肿瘤药物，早期研发的铂类药物具有较强的毒性和耐药性，随着科技的不断发展，越来越多毒副作用减弱的铂类抗肿瘤药物被研发出来，目前已有5种铂类药物成功上市，其中应用最广泛的为卡铂和奥沙利铂。同时洛铂、奈达铂、庚铂在亚洲部分地区成功上市。有关学者曾以无菌小鼠进行过相关试验，结果显示，肠道菌落群的有无对铂类化合物的抗肿瘤效果存在较大影响，在缺少肠道菌落群的情况下，其疗效表现较差[1]。以往基因表达分析研究表明，铂类化合物发挥抗肿瘤作用时，与肿瘤坏死因子之间无明显联系，主要是经一定作用生成活性氧簇（ROS），从而对组织细胞的DNA造成损伤，致其凋亡[2]。而在经ABX处理的小鼠或是GF小鼠细胞中，由于缺少肠道菌落群而令ROS的生长成数量明显减少，进而降低其细胞毒性，使铂类化合物的抗肿瘤效果大幅减弱。2.2环磷酰胺作为一种在对抗肿瘤方面效果较为显著的药物，环磷酰胺的相关研究颇受关注。它属于烷基化药物，目前在抗肿瘤临床中很受重视。环磷酰胺类药物可有效杀死免疫原性肿瘤细胞，同时免疫抑制性T细胞造成一定程度的破坏。另外，此类药物可通过对Th1和Th17细胞的辅助作用，使肿瘤细胞的恶性增殖得到良好控制。有报道表示，在治疗肠道类相关疾病的过程中，若使用链霉素或氨苄西林等广谱抗生素，可令脾细胞对白细胞介素-17（IL-17）以及γ干扰素（IFN-γ）的环磷酰胺刺激性分泌得到抑制[3]。而当使用特异性抗生素，如万古霉素或革兰阳性菌等予以治疗时，亦可令环磷酰胺诱导型Th17细胞的转化有所减少。此外，一些研究所得也说明，肠道微生物对于由环磷酰胺所引发的宿主免疫反应存在较好的调节作用，由此可使环磷酰胺在抗肿瘤方面的疗效得以提升[4，5]。2.3CpG寡核苷酸机体的免疫系统主要经高度保守的受体对病原体予以识别，进而使其固有免疫或获得性免疫应答过程激活，发挥免疫效用。就目前而言，受体研究中最为透彻的一类包含由10个分子家族组成的Toll样受体（TLR）。其中作为TLR9受体激动剂的CpG寡核苷酸（CpG-ODN）对浆细胞样树突状细胞（pDC）具有直接诱导作用，可加速其活化与成熟，对Th1型细胞因子的分泌过程具有良好的促进作用，同时还可促使抗原提呈细胞（APC）快速成熟与活化，由此激活免疫系统，发挥相应作用。此类研究表示，对于细菌产物，如脂多糖（LPS）等在经由TLR4活化后，可对肿瘤相关的骨髓细胞的CpG-ODN免疫应答反应产生间接甚至直接的诱导作用，而...