难治性哮喘发病机制及治疗进展【中图分类号】R562【文献标识码】A【文章编号】1672_3783(2011)12_0487_01临床上仍约有5%~10%的哮喘患者，经常规治疗(包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质激素治疗)后症状仍难以控制［1］，被称为难治性哮喘。全球哮喘防治指南(GINA)定义为：经第4级治疗方案，即2种或2种以上的控制药物加缓解药物(中高剂量的ICS联合LABA,白三烯调节剂或缓释茶碱并按需使用短效32受体激动剂)治疗，仍不能取得满意控制水平的哮喘［2］。难治性哮喘的病因复杂，患者就医频率和住院频率均较轻中度哮喘患者有显著的提高，所以对难治性哮喘机制的研究以及治疗方法的探讨是十分关键的。目前对难治性哮喘的发病机制善未完成阐明，本文旨在对近年来在难治性哮喘发病机制方面的研宄成果和治疗方法进行综述，具体报告如下。1发病机制1.1气道炎症：难治性哮喘尤其独特的炎症反应，主要特点是中性粒细胞的浸润显著曾高，活化的中性粒细胞可以产生多种细胞因子，如MMP、氧自由基、白三烯等产物，这些产物对气道结构和功能的影响作用是显著的［3］，而研宄证明，糖皮质激素对该类细胞无明显作用，此外，中性粒细胞浸润能加重气道重塑，所以可能是导致难治性哮喘的机制之一。1.2遗传因素：可能与受体基因突变和多态性有关，如有研宄指出32受体及激素受体基因皆存在遗传多态性，这两种受体基因的突变会导致哮喘患者原发性对哮喘常规治疗效果不佳［4］，但具体机制还有待进一步的研究。1.3激素抵抗：激素对难治性哮喘的有效率会下降，所以，激素抵抗可能是引发难治性哮喘的原因之一，其机制可能是激素受体的异常有关。体内许多因素肯能导致激素受体亲和力下降，有研宄表明，促炎因子，如P38丝裂原活化蛋白激酶可增加激素3受体的表达，而IL-2、IL-4等可减低激素与其受体的亲和力［5］，但具体机制还有待进一步的阐明。1.4气道重塑：气道重塑是由于呼吸道长时期阻塞而导致的呼吸道不可逆性结构改变，主要包括呼吸道平滑肌增生和肥大、上皮细胞损伤与脱落等病理性改变。气道重塑导致难治性哮喘发病的机制可能通过两点：（1）平滑肌细胞表面表型改变造成对激素反应性差，Pepe［6］研究指出，难治性哮喘患者气道平滑肌层比中度哮喘厚，IL-8和嗜酸性粒细胞趋化因子表达水平更高。（2）炎性介质增加，研宄表明，平滑肌能产生多种介质如IL-5等，同时上皮细胞受损和修复过程中会活化多种炎性介质，所以哮喘导致气道重塑后可反过来加重哮喘的发生，起到恶性循环的作用。2治疗2.1吸入糖皮质激素为主的联合治疗:大剂量ICS和LABA联合用药是目前治疗难治性哮喘的标准方案，LABA可以减少激素的吸入量，Cochrane［7］研究指出，LABA可减少57%的ICS吸入。同时，可视病情适当加用缓释茶碱、白三烯拮抗剂等药物进行治疗，能够达到更好的治疗效果。2.2免疫抑制剂治疗：免疫抑制包括环孢素A、甲氨蝶呤、硫哇嘌呤等药物，其作用机制以通过干扰T细胞的传递通道而抑制其功能，并对肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫效应细胞有较强抑制作用［8］。但是这些药物只有约60%的患者有效，且不能改善肺功能，不良反应较大，长期使用的安全性及有效性仍需更多的研究验证［9］。2.3生物制剂：（1）IgE单克隆抗体，一种人源性抗体，通过干扰IgE与FceRI受体结合，抑制炎性细胞活化，减少炎性介质释放而起作用。从2006年起被GINA推荐为治疗难治性哮喘的治疗药物之一，可减少患者哮喘的急性发作和就诊次数。（2）TNF-a拮抗剂，与TNF-a结合，抑制其作用，减少气道高反应性，改善患者的哮喘症状，但是其副反应也不容忽视，临床观察到抗TNF-a治疗的主要不良事件包括恶性肿瘤尧机会性感染及结核活动等［8］，所以应斟酌使用。（3）IL-5拮抗剂，通过抑制IL-5可以阻止嗜酸性粒细胞成熟、分化及迁移到肺组织从而治疗哮喘［5］，Busse［13］等研究证实了IL-5可显著减少患者哮喘的发生次数。（4）其他生物制剂，如IL-4拮抗剂、细胞因子拮抗剂也在临床研宄阶段，有望成为治疗的新手段。2.4支气管热成型术：支气管成型术是，今年来发展起来的一种治疗难治性哮喘的新治疗方法，利用射频消融技术将气道...