中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2014，45(11)·1093-利格列汀合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesofLinagliptin王悦，郭珩，岑均达4(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海200437)WANGYue，GUOHeng，CENJunda木(StateKeyLabofNewDrug&PharmaceuticalProcess，ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustryChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndusto；Shanghai200437)中图分类号：R977．r5文献标志码：A文章编号：1001—8255(2014)11-1093—04利格列汀(1inagliptin，1)化学名为8一[(3尺)一3．双胍或匹格列酮联用均不会增加低血糖风险，且与氨基哌啶一1-基]．7．(2．丁炔基)．3，7．二氢一3一甲二甲双胍联用时可产生强效降糖作用H．2J。基一1一[(4一甲基喹唑啉．2一基)甲基]．1H嘌呤一2,6一1的合成有3个关键中间体3，7．二氢一3．甲基一二酮，由勃林格殷格翰公司和礼来公司联合研lH．嘌呤一2，6一二酮(2)、4一甲基一2一氯甲基喹唑啉发，2011年5月美国FDA批准上市，商品名为(15)和(尺)一3一保护的氨基哌啶(22或23)。本文总Tradjenta，中国尚未上市¨。。本品系二肽基肽酶一结了1以及关键中间体的合成方法。1V(dipeptidylpeptidase—IV，DPP—IV)抑制剂，主12的合成要用于结合饮食和体育锻炼控制成年2型糖尿病1．1甲基脲(3)与氰基乙酸在乙酐中环合得到1一患者的血糖水平。其作用机制是通过抑制DPP．甲基一6．氨基一2，4(1E3H)一嘧啶二酮(4)，依次经Ⅳ，减少胰高血糖素样肽一1(GLP．1)的降解，增加亚硝基化、硫代硫酸钠还原得l一甲基一5，6．二氨GLP．1的血浆浓度，改善餐后血糖控制，是治疗2基．2,4(1H，3H)-嘧啶二酮(6)，6再与甲酸环合得型糖尿病的新途径。其优势在于主要经粪便排泄，2一一一。4也可直接与甲酸和亚硝酸钠反应生成N-(1．患者无需定期检查肾功能和调整用药剂量。此外，甲基．6一氨基一2，4一二氧代．1，2，3，4一四氢嘧啶一5．基)．本品耐受性良好，对体重影响较小，单用或和二甲甲酰胺(7)，然后在氢氧化钠作用下环合得2∞。。该路线原料价廉易得，操作简便，产率较高，比较收稿日期：2014．08．19适合用于工业生产。作者简介：工悦(1989)，女，硕士研究生，专业方向：药物1．21一B—D一呋喃核糖苷一5．甲胺基一l皿咪唑．4一甲化学。Tbl：021．55514600x267酰胺(8)经氯甲酸乙酯酰化后在氢氧化钠条件下成E-mail：wangyue3844019@163．com环并在酸性条件中水解脱去B．D．呋喃核糖得2曲j。通信联系人：岑均达(1964)，男，研宄员，从事药物化学研究。1色l：021—555】4600x268该路线反应条件温和，但原料昂贵，成本高，且收舔婚婚皤婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚昏皤皤皤秭婚皤婚婚婚婚婚婚再婚皤皤婚婚6皤婚婚婚婚婚婚婚婚婚法及其药物组合物：中国，1213042[P]．2005—08—03．(CA[7]郑云满，许天惠．新的紫杉烷衍生物及其制备方法：中国，2005，142：23081)102408397[P]．2012．04．11．(CA2012，156：534043)[5]张伟中，张爱平，王权勇，等一种卡巴他赛的制备方[8]蔡强，冉秀琼，王旭阳，等．以10一去乙酰基一巴卡丁法：中国，102311410A[P]．2012-0l—11．(CA2012，156：III为原料制备卡巴他赛的方法：中国，102417491[P]．175421)2012-04一18．(CA2012，156：560780)[6]陈波，姚全兴，李靖．一种卡巴他赛的制备方法：中国，[9]刘平，袁建栋．一种卡巴他赛的合成方法：中国，102336726[P]．2012-02—01．(CA2012，156：230806)10265972l[Pj．2012—09·12．(CA2012，157：465733)万方数据·1094·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2014，45(11)率较低，另外需用到剧毒的氯甲酸乙酯，不适宜大基哌啶(33)，其中3位氨基用邻苯二甲酸酐保护后量制备。用D．酒石酸拆分得到23¨2I。该路线中33与邻苯1．3鸟嘌呤(11)先与溴苄反应保护7位的氮，然二甲酸酐反应完全，产率高，且对映异构体的拆分后经亚硝酸钠氧化得3，7一二氢一7一苄基一1H．嘌呤．简便易行，同时还能得到23的对映异构体，较适2,6一二酮(13)"。，13的3位经碘甲烷甲基化后由钯宜工业生产。炭催化氢化脱去苄基得2旧1。该路线由碘...