文章编号:1009-4881(2012)02-0035-04DOI:10．3969/j．issn．1009-4881．2012．02．009凡德他尼的合成工艺研究赵玲1，杨博2(1．武汉工业学院生物与制药工程学院，湖北武汉430023;2．南京安格医药化工有限公司，江苏南京210009)摘要:报道了凡德他尼(1)的合成工艺研究。以香草酸甲酯(2)为起始原料，依次经烷基化、硝化、还原、环合得到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，然后经氯化与2-氟-4-溴苯胺缩合、脱苄得到4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉，最后经缩合、脱保护、还原胺化得到抗肿瘤药凡德他尼(1)，总收率约43%。所研制的合成工艺路线各步收率均较高，而且操作简便，无需特殊试剂和条件，预期适合工业化生产的要求。关键词:凡德他尼;抗肿瘤药;酪氨酸激酶抑制剂;合成工艺中图分类号:R914文献标识码:AStudyonthesynthesisofVandetanibZHAOLing1，YANGBo2(1．SchoolofBiologyandPharmaceuticalEngineering，WuhanPolytechnicUniversity，Wuhan430023，China;2．NanjingAngePharmaceuticalCo．，Ltd．，Nanjing210009，China)Abstract:ThispaperdealswiththedevelopmentofapracticalprocessforVandetanib(1)．Methylvanillatewassubjectedtoalkylation，nitration，reduction，cyclizationtogive7-benzyloxy-6-methoxy-3，4-dihydroquinazolin-4-one，andthenchlorination，condensationwith4-bromo-2-fluorobenzenamine，debenzylationtogive4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazoline，finally，anantitumordrugVandetanibwasobtainedviacondensa-tion，de-protection，reductiveaminationwithanoverallyieldofabout43%．Inconclusion，thisstreamlinedsyn-theticprocessofVandetanib(1)highlightsexcellentyieldinalmosteveryprocedure，easeofoperation，robust-ness，andthusshouldbeamenabletolarge-scaleproduction．Keywords:Vandetanib;antitumordrug;tyrosinekinaseinhibitor;synthesis近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使发生肿瘤的本质正在逐步被阐明，大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程，抗肿瘤药物的研发已进入崭新的时代。细胞内信号转导是目前国内、外的研究热点之一，原癌基因与抗癌基因产物的分布涉及从细胞膜外至细胞膜内的全部信号传递系统，膜外信号及膜的信号传递是信号转导过程中首要的关键步骤，最典型的例子是生长因子与其受体结合而激活受体。酪氨酸收稿日期:2012-03-19．作者简介:赵玲(1982-)，女，博士，E-mail:zhaolingcpu@126．com．基金项目:武汉工业学院引进(培养)人才科研启动项目(2011RZ14)．36武汉工业学院学报2012年激酶是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。细胞信号传导过程复杂，涉及多蛋白结构和功能变化的生化系统，由单一因素的过表达来判断是否有肿瘤生长也许并不全面，试图通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导，疗效可能不够客观，也有可能引起耐药，于是产生了多靶点药物的概念。目前有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃，出现了一些新药，有的已取得了重大突破性进展，为肿瘤治疗开启了希望之门。目原、环合，氯化，氨化得到1(图2)。前已上市应用于临床的有索拉非尼(sor-图1路线1afenib)、尼罗替尼()、舒尼替尼(nilotinibsunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿西替尼(axitinib)和帕唑帕尼(pazopanib)［1］。凡德他尼(Vandetanib1)，化学名为4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-［(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基］喹唑啉，商品名为Caprelsa，是由英国阿斯利康公司研发的的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管上皮生长因子受体(VEGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)均有抑制作用，不仅作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性地抑制其他的酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。2011年4月在美国上市，2012年2月在欧洲上市，用于治疗不...