肌营养不良症研究现状与展望（作者：吕传真陈向军200040上海医科大学神经病学研究所）《中华神经科杂志》1999年第3期第32卷肌营养不良症（musculardystrophy,MD）是一组多见的难治性疾病，多数与遗传因素有关。近20年来，特别是自90年代以来，分子生物学研究的进展，使以MD为代表的一组肌病在认识和诊断水平方面都有了极大的发展。一、基因定位［1］自1986年Monaco等首次将Duchenne型肌营养不良症（DMD）中抗肌营养不良蛋白(dystrophin)基因定位于Xp21.2之后，目前几乎对所有常见形式的肌营养不良症的基因定位和主要基因产物都了解得较为清楚。例如，性连锁隐性遗传的MD定位于Xp21.2；Emery-Dreifus基因定位于Xq28，产物为emerin；隐性遗传的先天性肌管性肌病定位于Xq28,基因产物为肌管素(myotubularin)。常染色体显性遗传的肢带型肌营养不良症（LGMD），基因定位于5q，基因产物LGMD1A与LGMD1B；常染色体隐性遗传的LGMD分5型：2A型基因定位于15q15.1～q21.1，基因产物calpain；2B型定位于2p,产物LGMD2B；2C型定位于13q12，产物为γ-sarcoglycan；2D型定位于17q12～q21.33，产物α-sarcoglycan(adhalin)；2E型定位于4q12，产物β-sarcoglycan；2F型定位于5q33～q34，产物δ-sarcoglycan。常染色体显性遗传的面肩肱型肌营养不良症(FSHD)，基因定位于4q35，产物FSHD。常染色体显性遗传的远端型肌营养不良症定位于14号染色体，产物MPDI；隐性遗传的远端肌营养不良症，定位于2p12～p14，产物ARDMD。常染色体显性遗传的眼咽型肌营养不良症，定位于14q11.2～q13，产物OPMD。遗传性包涵体肌病，属常染色体隐性遗传，基因定位于9q1，产物HIBM。常染色体显性遗传的强直性肌营养不良症，定位于19q13，产物为肌强直素蛋白激酶(myotonin-proteinkinase)。基因研究的另一个重大进展是认识到一大组肌病与离子通道的障碍有关，如Thomsen型(常染色体显性遗传)和Becker型(常染色体隐性遗传)肌强直症的基因均定位于7q35，基因产物均为肌肉氯通道蛋白(CLC-1)；属于钠通道病的高钾性周期性麻痹、先天性副肌强直症，基因均定位于17q13.1～q13.3，基因产物均为钠通道α-亚单位（SCN4A)；而属钙通道病的高钾性周期性麻痹，定位于1q31～q32，基因产物为二氢吡啶受体（CACNL1A3)。除上述肌肉疾病之外，代谢性肌病(如糖原累积病)、线粒体脑肌病的分子生物学研究亦有长足发展。二、治疗对肌肉疾病的治疗仍然十分困难，特别是与遗传有关的MD。本病缺乏治疗办法的主要原因可能与对疾病机制认识不清和进行大样本多中心研究困难等因素有关。目前用于MD治疗的有：(1)免疫抑制剂:皮质类固醇类激素(如泼尼松)是应用最广泛的药物，可用于DMD、LGMD和强直性肌营养不良症的治疗，特别是DMD。Mendell等［2］和Griggs等［3］对DMD患者进行泼尼松治疗6个月和18个月的双盲对照试验，得到肯定的效果。硫唑嘌呤、环孢霉素A等亦有应用报道［3，4］。(2)成肌细胞移植(myoblasttransfertherapy):自Partridge等［5］用mdx小鼠模型证实成肌细胞移植治疗有效后，Gussoni等［6］进行了DMD基因治疗的临床研究。此后华裔学者罗盖博士发展了成肌细胞的快速培养方法，建立了细胞治疗中心，以成亿计的成肌细胞在患者全身近百点进行多点肌肉植入，得到较为满意的效果但其远期疗效仍在随访之中。(3)基因治疗：dystrophin基因缺失被认为是DMD的主要致病原因，因此，将dystrophin基因通过质粒或病毒(腺病毒、逆转录病毒)等载体转入病肌组织中成为研究热点［7］。然而病肌转染dystrophin基因的表达不高；同时由于病毒作为载体具有较高的抗原性等缺点限制了其临床应用。近年来，虽然在病毒结构方面进行抗原性的改造，借以达到降低抗原性之目的，然而这个问题至今没有完全解决。utrophin属于dystrophin的异构体。在正常组织中，它分布于神经肌肉接头和神经末梢部位，而骨骼肌膜上表达很低；若能使它表达增加，即能抑制dystrophin的缺陷，阻止病情的发展。因此，增加utrophin基因的表达已作为探索DMD基因治疗的新途径［8］。(4)生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor,IGF):GH和IGF具有增加蛋白质合成、降低脂肪分解之功能，在正常...