黄酮类化合物防治阿尔茨海默病的研究进展邵骏菁张晓平杨颖温柔李忠原马大龙于俊杰田景振摘要目的：了解黄酮类化合物治疗阿尔茨海默病（AD）的作用机制，为其临床应用提供参考。方法：以“黄酮类化合物”“阿尔茨海默病”“发病机制”“作用机制”“Flavonoids”“AD”“Pathogenesis”“Actionmechanism”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed、WebofScience等数据库中组合查询2005年1月-2020年4月发表的相关文献，基于现代AD学说和相关通路对黄酮类化合物防治AD的研究进展以及新型给药系统在增强该类化合物神经保护作用中的应用进行综述。结果与结论：共检索到相关文献176篇，其中有效文献66篇。AD是一种多见于老年人的神经退行性疾病。基于Aβ学说，黄酮类化合物可通过激活非淀粉样途径、抑制淀粉样途径，从而抑制β淀粉样蛋白裂解酶的活性、减少Aβ的形成来发挥神经保护作用。基于Tau蛋白学说，黄酮类化合物可通过增强内源性磷酸脂酶的活性，促进Tau蛋白脱去磷酸基，抑制Tau蛋白磷酸化，从而达到保护神经系统的目的。基于胆碱能学说，不少黄酮类化合物具有胆碱酯酶抑制作用，可通过抑制乙酰胆碱的分解从而使其在突触间隙中维持较高的浓度以治疗AD。基于氧化应激学说，则黄酮类化合物可通过多种途径发挥抗氧化的作用，以减少神经细胞凋亡。同时，炎症学说和突触学说也从不同角度解释了黄酮类化合物治疗AD的潜在作用机制。基于信号通路的相关研究表明，黄酮类化合物可通过作用于磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、核因子κB、丝裂原激活蛋白激酶、糖原合成酶激酶3β等通路来治疗AD，且具有毒性低、不良反应小等优点。此外，纳米技术可增强黄酮类化合物的生物利用度以更好地发挥抗AD作用。关键词黄酮类化合物;阿尔茨海默病;发病机制;作用机制;纳米给药阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种常见于老年人的由多种因素引起的中枢神经退行性疾病，约占痴呆患者总数的50～75%，严重威胁老年人的身心健康[1]。近年来，随着全球老龄化的日趋严重，AD患病率逐年升高;据世界阿尔茨海默组织2015年的报道，预计2050年全球AD患者将超过一亿三千万[2-3]。AD的临床症状主要表现为患者记忆力丧失、认知功能障碍等[4]。该病尚无法根治，目前临床治疗主要以缓解症状为主，但在减轻或阻止疾病进展方面的效果并不显著[5]。因此，寻找更为有效的AD治疗药物具有重大的现实意义和社会意义。黄酮类化合物是经苯丙氨酸途径合成的一类天然化合物，普遍存在于中草药之中。现代药理研究表明，黄酮类化合物可以用于治疗糖尿病、癌症、心血管疾病、AD、神经紊乱等[6]，其可以从多靶点改善AD模型动物的认知功能障碍，减轻AD样病理症状，抑制AD的病理进展[7]。基于此，本研究以“黄酮类化合物”“阿尔茨海默病”“发病机制”“作用机制”“Flavonoids”“AD”“Pathogenesis”“Actionmechanism”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed、WebofScience等数据库中组合查询2005年1月-2020年4月发表的相关文献。结果，共检索到相关文献176篇，其中有效文献66篇。现结合现代AD学说及相关信号通路对黄酮类化合物抗AD的作用及其机制进行综述，并汇总新型给药系统在增强其神经保护作用中的应用，以期为AD的临床治疗提供参考。1基于现代AD学说分析黄酮类化合物的抗AD作用现代医学对AD的研究已有近百年的历史，但AD发病机制至今仍不完全明确。解剖学研究发现，AD的发病机制可能与β淀粉样蛋白（Aβ）异常、Tau蛋白磷酸化、胆碱能系统异常、氧化应激反应、炎症反应等有关[8]。黄酮类化合物具有广泛的生物活性，其多途径协同作用能有效阻断与AD等神经性疾病发展的相关途径[9]。1.1Aβ学说淀粉樣前体蛋白（APP）是一类具有较大胞外结构域的跨膜蛋白[10]。Aβ是AD患者脑内老年斑的主要成分，由APP经淀粉样途径通过β-淀粉样蛋白裂解酶1（BACE-1）和γ-分泌酶剪切作用而产生，其长度可能为38、40或42个氨基酸，其中由Aβ1-42比Aβ1-38或Aβ1-40更有黏性，从而更容易导致斑块形成[11]。黄酮类化合物可通过激活非淀粉样途径、抑制淀粉样途径，从而抑制BACE-1活性、减少Aβ的形成来发挥神经保护作用[12]，作用机制详见图...