慢性阻塞性肺病治疗药物研究进展【摘要】慢性阻塞性肺疾病(COPD)已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤和急性呼吸道感染之后，与艾滋病并列的全球第四大死亡原因，死亡率高，社会经济负担沉重，已成为重要的公共卫生问题。本文综述了近几年COPD的药物治性药物研发现状，旨在为临床用药及COPD药物开发提供参考。【关键词】慢性阻塞性肺病COPD药物治疗进展慢性阻塞性肺疾病（ChronicObstructivePulmonaryDisease.COPD）是一种不完全可逆的肺通气气流受限，渐进性肺功能恶化，多与气道及肺实质对有害颗粒或气体所产生的伴有炎症性损伤的慢性非特异性炎症反应，临床主要特征为咳嗽、咳痰、气短、喘息和胸闷,小气道阻力增加，肺顺应性下降等。其发病机制较为复杂,主要与肺部的炎性反应、蛋白酶系统失衡、氧化应激反应有关。近年来由于人类生存环境的恶化，COPD的发病率和死亡率逐年攀升,带来了巨大的医疗负担。戒烟被认为是唯一能减缓COPD进展的有效措施。药物治疗用于预防和控制症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐力和生活质量。迄今为止，COPD的确切发病机制仍不清楚，但随着对COPD发病机制认识的深人，发现COPD主要与肺部的炎性反应、蛋白酶系统失衡、氧化应激反应有关,可以选择的药物越来越多，近期大规模的随机试验结果表明，药物治疗有可能逆转COPD肺功能下降[1]。1针对COPD证状药物——支气管舒张剂此类药物成为目前控制COPD症状的主要药物，现在有研究表明，支气管扩张剂可能具有逆转COPD的肺功能下降的作用[2]，现在临床上作为一类药物使用。1.1受体激动剂:目前临床上常用短效β２受体激动剂为沙丁胺醇和特布他林,常用的长效β2肾上腺素受体激动剂是沙美特罗和福莫特罗。正在开发的新一代长效B2受体激动剂有AT-2005和吡库特罗，AT-2005与B2受体激动剂具有更高亲和力，能抑制5-羟色胺及组胺诱导的支气管收缩，增加抗炎因子白细胞介素10(IL-10)释放,抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子(TNF-α)释放等功效[3]。1.2抗胆碱类:目前临床常用抗胆碱能药物是异丙托溴铵可阻通过断气道平滑肌表面M胆碱受体来发挥舒张支气管的作用。噻托溴铵最新近上市的选择性M1和M3受体拮抗药。与异丙托溴铵相比,噻托溴铵具有舒张支气管作用更强，作用时间更长，且不良反应更少等优点。近期的研究显示噻托溴胺+糖皮质激素+长效β2肾上腺素受体激动剂可降低死亡率[4]。正在开发的新一代抗胆碱能药有瑞伐托酯选择性作用于M1受体，支气管扩张作用强，维持时间也长，目前已开始用于治疗哮喘和慢性支气管炎。Las234273对M1和M3受体有高度选择性，能显著抑制迷走神经兴奋引起的支气管收缩[5]。1.3茶碱类:茶碱类药物舒张支气管作用较弱，低剂量的茶碱(血浆茶碱浓度小于10mg/L)是第一个被证明唯一具有免疫调节作用和抗炎作用的支气管扩张剂。临床研究发现茶碱可减轻COPD患者气道炎症，改善COPD稳定期的肺功能[6]现在研究发现新一代甲基黄嘌呤衍生物有着更强的药理作用，且对肺外其他系统的腺苷受体亲和力低，因而不良反应较少等优势[7]。但由于此类药具有效药物浓度和中毒浓度较接近，使用时应注意不良反应,现在主要用于二线用药使用。2针对COPD病因药物2.1抗炎类药物2.1.1糖皮质激素:目前临床常用的有布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松和环索奈德等7种糖皮质激素，现在糖皮质激素主要是和气管扩张剂联合吸入应用在COPD和哮喘的治疗中，但治疗COPD不如治疗哮喘有效，且糖皮质激素潜在的多种不良反应，全身性糖皮质激素仅用于治疗急性加重期COPD治疗[8]。2.1.2选择性的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂：由于茶碱类非选择性的磷酸二酯酶4抑制剂毒副作用太大，研究者发现选择性的磷酸二酯酶4抑制剂对磷酸二酯酶亲和力低而表现出较高的选择性和较强的治疗作用[9]，目前已经成功开发出的两种新的PDE抑制剂：西洛司特和罗氟司特在国外已进入临床应用，进入Ⅱ期临床试验的有口服制剂ICA85、CC10004(Celgene)和吸人制剂AWD12—281，进入I期临床试验的有MEM一1414和ND1251，大量研究目前正在进行中[10]。有研究表明选择性磷酸二酯酶4抑制剂[11,12]西洛司特(cilomilast)，扩大了抗炎效...